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著名天然產物大家族虎皮楠生物鹼具有豐富的生物活性和複雜多變的環系骨架，其三百餘成員當中，大部分為複雜籠狀稠環結構，極具合成挑戰性。因此多年來虎皮楠生物鹼一直備受有機合成化學家們的青睞。四十多年來，先後有幾十個精彩的複雜虎皮楠生物鹼全合成工作得以報道。由於其骨架的高度多樣性和挑戰性，虎皮楠生物鹼的全合成仍然是發展新策略和發現新方法的理想舞台。近日，南方科技大學化學系和深圳格拉布斯研究院雙聘教授徐晶課題組一個新穎的氧化Nazarov電環化反應，首次完成了Calyciphylline A-型虎皮楠生物鹼(−)-10-Deoxydaphnipaxianine A的不對稱全合成工作。同時，課題組利用一個較為少見的烯丙叔醇重排反應，也實現了Calyciphylline A-型生物鹼(+)-Daphlongamine E和 (+)-Calyciphylline R的首次全合成。相關成果近日發表於J. Am. Chem. Soc.。

圖1. 雙聘教授徐晶課題組

如圖2所示，該合成從已知手性砌塊7開始，經水解/Saegusa氧化得到二烯酮結構。隨後利用Grubbs教授發展的「推拉」鉑催化劑高效水解氰基得到酰胺並一鍋發生Michael加成得到三環核心骨架5。接下來利用Hutchins-Kabalka重排反應得到烯烴10，並利用分子內的Heck反應構築關鍵四環結構4。隨後一個烯丙位氧化反應得到烯酮13。值得一提的是，烯丙位氧化反應雖然極為常見，但這應該是首例報導的[6,7]雙環結構中的烯丙位氧化反應。隨後NHC卡賓介導的硼加成隨後連續氧化得到1,3-二酮結構。作為此類生物鹼的合成核心難點之一，相鄰季碳結構最終順利由一個Claisen重排反應而得。把末端烯烴氧化成醛之後，一個區域選擇性的Pinacol偶聯反應順利構築五元環。隨後鄰二醇可被轉化為烯酮結構。乙烯基對酮羰基加成後，得到雙乙烯基叔醇化合物1。在這裡，作者發現了前所未見的一個氧化Nazarov電環化反應。在TEMPO+BF4-+乙腈的條件下，雙乙烯基叔醇化合物1先生成戊二烯碳正離子，再經由4π電環化反應關環，隨後烯丙基碳正物種被捕獲後繼續被TEMPO+BF4-串聯氧化得到環戊烯酮化合物9（可能的機理見圖3）。隨後，對化合物9進行選擇性酰胺還原意外遇到極大困難。經反覆探索後，作者發現使用肟保護的中間體20可以很好解決這個酰胺的選擇性還原難題，並最終得以完成(−)-10-Deoxydaphnipaxianine A的全合成。另一方面，作者發現使用改進的烯丙醇重排條件（TEMPO+BF4-，二氧六環）則可以得到烯丙醇重排產物8。此類重排文獻中相當少見。隨後經氧化和選擇性酰胺還原後即得(+)-Daphlongamine E，再經氧化可得其氮氧化物(+)-Calyciphylline R。該合成路線長度為21-22步，過程中也儘量避免了保護基的使用，體現了較好的合成效率。同樣重要的是，該合成中發現的新穎的氧化Nazarov電環化反應為含五元碳環分子的合成提供了新思路和新方法。


圖2. 全合成完整路線


圖3. 氧化Nazarov反應的可能機理

該研究近日發表在J. Am. Chem. Soc.上。徐晶教授課題組的博士研究生張焱和陳雨葉博士為該文的共同第一作者。其他作者分別為課題組研究助理宋滿榮、研究助理譚斌（現在亞利桑那大學讀博）、碩士生薑宇嘉、嚴崇源、蔣宇暘、胡馨月、本科生張乘乾及碩士生陳文清。作者感謝姚祝軍教授和余沛源教授對於關鍵反應機理的有益探討，並感謝徐晨教授慷慨提供的鉑催化劑。該研究工作得到了國家自然科學基金委、廣東省本土創新團隊、廣東省催化化學重點實驗室、深圳市小分子藥物發現與合成重點實驗室、深圳格拉布斯研究院等機構和項目的科研經費支持。謹以此工作紀念羅伯特•格拉布斯教授。

原文鏈接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c05957

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