鑽石舞台

《健識藥師談》欄目第600期

對於自然生命來說，衰老似乎是不可避免的，隨着年齡的增長，衰老細胞會在各種組織器官中積累，誘發過度炎症，從而導致組織內穩態失衡和機體的衰敗。近年來，免疫系統紊亂被認為是衰老的一個重要生理特徵，有研究報道，癌基因誘導的衰老肝細胞和損傷誘導的衰老星狀細胞分別被激活的T細胞和自然殺傷（NK）細胞清除。然而，關於免疫系統是如何在自然衰老過程中監測細胞衰老仍未可得知。

2022年11月2日，日本東京大學的中西誠（Makoto Nakanishi）團隊在Nature期刊發表了題為：Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes（阻斷PD-L1/PD-1可以改善衰老監測和衰老表型）的研究論文。

該研究發現，PD-L1在衰老細胞中異質性表達，PD-L1陽性衰老細胞會隨着年齡的增長而不斷在體內積累。通過PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷療法來清除PD-L1陽性的衰老細胞，或將成為一種頗具前景的抗衰老治療策略。

近些年來，腫瘤免疫治療的興起，為人類徹底攻克「萬病之王」——癌症帶來了新的曙光。其中，免疫檢查點阻斷療法已成為當下最熱門的免疫療法之一，該療法顯著改變了目前癌症治療的格局，而PD-1/PD-L1免疫阻斷療法正是最典型的代表。

程序性細胞死亡受體（PD-1），是一種重要的免疫抑制分子，它可以下調免疫系統響應從而避免自身免疫病。PD-1與其配體PD-L1的結合將啟動T細胞的程序性死亡，促使腫瘤細胞獲得免疫逃逸，PD-1/PD-L1免疫阻斷療法通過抑制這一過程從而誘導強烈而持久的抗腫瘤反應。

在這項最新研究中，中西誠團隊在細胞水平和自主構建的 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中發現PD-L1陽性細胞群在衰老細胞中顯著且特異性地增加，並且會隨着年齡的增長而不斷積累。值得注意的是，與PD-L1陰性衰老細胞相比，PD-L1陽性衰老細胞表達更多的炎症相關基因。換而言之，相比普通衰老細胞，PD-L1陽性衰老細胞的積累可能會產生更有害的後果。

為了闡明衰老細胞中PD-L1表達增加的調控機制，研究團隊對PD-L1陽性衰老細胞進行了RNA-seq分析。研究結果顯示，PD-L1在衰老細胞中的異質積累至少部分是由於E2F1結合基序介導的轉錄和蛋白酶體活性降低引起的。此外，通過體外T細胞殺傷實驗，研究人員發現，PD-L1陽性衰老細胞對T細胞免疫監視有抵抗力，表明衰老細胞中的PD-L1表達是逃避T細胞免疫所必需的。

基於上述的研究結果，中西誠團隊在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中測試了PD-1抗體的抗衰老作用。研究結果顯示：1）注射PD-1抗體小鼠的肺、肝和腎中tdTomato+細胞總數顯著低於IgG對照組；2）抗PD-1治療減少了tdTomato+細胞中的PD-L1+亞群，但不減少tdTomato-細胞中的PD-L1+亞群，表明細胞毒性T細胞確實參與了細胞衰老的免疫監視。

更重要的是，在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中，與IgG對照組相比，抗PD-1治療顯著改善了老年小鼠的年齡依賴性肺泡體積增加、肝脂質沉積、握力下降和運動能力下降等一系列的衰老生理表型。這些改善效應在抗PD-1治療的年輕小鼠中未被觀察到。

不僅如此，中西誠團隊在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中也獲得了類似的結果：PD-L1陽性衰老細胞的清除增加肝臟的低密度脂蛋白（LDL）分泌並減少NASH進展中的脂質積累。這表明依賴於衰老和NASH的衰老細胞通過PD-L1/PD-1通路逃避細胞免疫。因此，免疫檢查點阻斷療法可以減弱PD-L1陽性衰老細胞對T細胞的抑制信號，重新激活免疫監視，清除衰老細胞並改善各種與年齡相關的表型。

在治療安全性方面，此前有研究表明，長期的抗PD-1治療會誘發全身性自身免疫性疾病，或是增加肝癌負擔。但中西誠團隊表示，在他們試驗的短期治療（三周抗PD-1治療）中，沒有觀察到這些副作用。

研究團隊在論文中寫道，為了控制年齡相關疾病的免疫治療，可能有必要通過考慮增強的免疫清除、急性炎症的耐受性和組織修復的速度之間的平衡，以及減少給藥的劑量和頻率，來優化每種治療的使用。