自從2019年新型冠狀病毒（COVID-19）在全球大範圍爆發，截止目前已造成全球超過2.5億人感染，超512萬例死亡，並且這個數字還在持續上升。人肺的末梢結構——肺泡是新冠病毒感染的主要靶點，病毒通過與ACE2受體結合啟動感染，導致肺泡的結構與功能被破壞，使病人產生窒息、器官衰竭等嚴重的臨床反應。但是新冠病毒造成肺損傷與免疫細胞之間的聯繫尚不清楚。
鑑於此，中科院大連物理化學研究所的秦建華研究員團隊設計了一種仿生肺泡芯片，用於研究免疫細胞介導的新冠病毒造成肺損傷的機制。
肺泡芯片由兩個灌注通道（肺泡腔和血管通道）組成，中間夾有ECM塗層的多孔膜，將人Ⅱ型肺泡上皮細胞（HPAEpiC細胞）、肺微血管內皮細胞（HULEC-5a細胞）和免疫細胞（PBMCs）在灌注介質流下共培養，再現人肺泡-毛細血管屏障的關鍵特徵。
圖１| 仿生的肺泡芯片模型
接着，作者探究模型中肺泡上皮細胞和肺微血管內皮細胞對新冠病毒的易感性，結果顯示新冠病毒更傾向於感染肺泡上皮細胞而不是血管內皮細胞。然後，作者利用RNA測序和GO富集分析篩選出兩種細胞間差異表達基因（DEGs），為了確定COVID-19感染的特異性宿主防禦應答，從上調的DEGs中搜索與免疫應答相關的基因，並進行GO富集分析。結果表明，IFN-1介導的信號通路的相關基因在上皮細胞中富集；JAK-STAT通路相關基因在血管內皮細胞中富集。
圖2 | 人肺泡芯片中肺泡上皮細胞和微血管內皮細胞對COVID-19感染的轉錄分析
接下來作者探討了在加入人循環免疫細胞後，COVID-19感染後的肺泡芯片所發生的變化。在內皮層觀察到PBMCs的募集和粘附，特別是CD14+單核細胞。感染後第2天，在沒有PBMCs的情況下，IL-6和IL-8水平顯著升高。此外，四種細胞因子（IL-1𝛽、IL-6、IL-8和TNF-𝛼）在感染COVID-19並伴PBMCs摻入後顯著增加，其中IL-1𝛽和IL-6水平明顯上調。可見，肺泡芯片中的COVID-19感染可誘導PBMCs募集，與臨床觀察現象一致。
總之，本研究首次構建COVID-19感染的肺泡上皮-血管內皮-免疫芯片，在體外模擬了新冠病毒感染後所產生的肺損傷和免疫應答現象，揭示了COVID-19感染後血管內皮中JAK-STAT信號通路被激活，放大了炎症因子信號表明了COVID-19感染後出現的肺損傷可能與細胞因子風暴有關。該芯片提供了一種靈活的綜合戰略，可在當前COVID-19大流行情況下適應新需求的出現。
圖4 | COVID-19感染人器官芯片模型系統後引起肺損傷和相關的炎症反應的示意圖
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