近期，中國人民解放軍總醫院黃沙教授和廣東省人民醫院朱平教授在科愛出版創辦的期刊Bioactive Materials上發表綜述文章：定製擠出式打印的生物墨水用於皮膚創面修復。擠出式打印有創面修復潛力，但生物墨水的物理性能存在局限、細胞相容性差。本文歸納皮膚生物墨水的可打印性，討論如何提高物理性能、增強生物活性，並關注生物墨水在創面修復、瘢痕、血管化、附屬器（汗腺、毛囊）再生的最新進展、挑戰和發展方向。本綜述旨在提供創面修復和皮膚再生領域生物墨水的整體視角。
01
研究內容簡介
隨着人口老齡化加重，皮膚創面問題逐漸成為日益增長的國際醫療負擔。擠出式生物打印技術（Extrusion-based bioprinting)作為廣泛應用的生物3D打印技術，在再生醫學特別是創面修復領域具有重要潛力，有適用範圍廣、細胞損傷小、個性化定製等優點。然而用於皮膚創面修復的生物墨水（Bioink）存在物理性能（即機械性能、結構性能、降解性能）的局限和細胞相容性不足等問題。本綜述首先歸納皮膚生物墨水的可打印性能（即可擠出性，打印絲分類、形狀保真度、打印精度等性能），討論如何提高生物墨水的物理性能，並闡述增強生物墨水生物活性的策略（即功能化聚合物、超分子水凝膠、納米複合物、表面修飾等策略）；然後重點討論目前生物墨水在創面修復、瘢痕形成、血管化、皮膚附屬器（即汗腺、毛囊等）再生等領域的最新進展、挑戰和未來發展方向。本綜述旨在提供創面修復和皮膚再生領域生物墨水的整體視角。
Fig. 1. Overviewof tailoring bioinks and extrusion-based skin bioprinting
一、如何提高生物墨水的物理性能
生物墨水的物理性能主要包括機械性能、結構性能、降解性能等。生物墨水的機械性能不但需要宏觀上與天然皮膚性能接近，而且微觀上需要精準調控幹細胞的定向分化。結構性能主要包括孔隙直徑、取向性和拓撲結構等，可顯著影響幹細胞的命運轉歸。生物墨水的降解速率需要與組織再生匹配，取決與材料本身、交聯程度、環境條件等。
Fig. 2. MSCs in constructs show adipocyte differentiation with low stiffness and show osteocyte differentiation with high stiffness, respectively
二、如何增強生物墨水的功效
一般而言，生物墨水為保證細胞相容性不得不降低其可打印性，因此增強生物墨水功效的策略成為研究熱門，目前主要包括功能化聚合物、超分子水凝膠、納米複合物、表面修飾等策略。第一，合成的聚合物水凝膠通常是共價交聯的，而天然聚合物水凝膠是通過構象變化和非共價鍵進行物理交聯的，但是物理交聯是可逆的，容易受到環境因素、溫度或pH值的影響。因此，利用功能化聚合物實現共價交聯天然聚合物水凝膠有望解決該難題。第二，超分子水凝膠是由環境敏感物質通過非共價自組裝成的短聚合物鏈，有望加強生物墨水的交聯網絡。第三，納米複合材料(例如羥基磷灰石，生物活性玻璃，二氧化硅納米顆粒等) 具有獨特的微觀結構，不但有望提高生物墨水的力學性能和生物活性，而且能促進細胞粘附增殖，甚至定向調節幹細胞命運。
Fig. 3. Incorporation of bioactive nanoparticles in alginate/gelation hydrogel upregulated the stemness of MSCs
第四，儘管3D打印技術能夠控制打印體的幾何結構參數（如形狀、孔徑、空間分布等），但是很難改變或定製其表面特性。表面修飾策略主要分為物理修飾和化學修飾。物理修飾即改變形態學或表面形貌，並無化學反應發生，例如加工、蝕刻、噴砂等；化學修飾也稱為表面功能化，即利用各種化學反應賦予表面特定的生物功能，有望實現對表面特徵的精確定製。本綜述主要討論了具有應用前景的三種化學修飾策略：Mussel-inspired strategy，Anti-fouling strategy和 Antimicrobial peptides。
三、生物墨水在皮膚創面的應用
生物墨水目前主要應用於皮膚創面修復、抑制瘢痕形成、血管化、皮膚附屬器（即汗腺、毛囊等）再生等領域。
第一，生物墨水的創面修復可分為In vitro bioprinting和In vivo bioprinting。兩種修複方式的示意圖如下所示。
Fig. 4. Schematic diagram of in vitro and in vivo skin bioprinting.
第二，目前含天然彈性蛋白（Tropoelastin）或合成類彈性蛋白重組體（Synthetic elastin-like recombinamers）的生物墨水有望減少瘢痕形成，但是相關研究較少。第三，新型3D生物打印方法主要通過以下途徑提高皮膚血管化：（1）構建具有分支和對流通道的血管結構；（2）利用化學或物體信號刺激幹細胞向血管定向分化。第四，皮膚附屬器（汗腺、毛囊）的再生策略主要依賴幹細胞，以及構建可以誘導幹細胞定向分化的微環境。
Fig. 5. 3D printed alginate/gelatin constructs integrated with dermal tissue homogenates and epidermal growth factors jointly directed the fate of epidermal progenitor cells into sweat gland lineages
四、挑戰和展望
首先，含富血小板血漿（Platelet-rich plasma）或者脫細胞真皮基質（Decellularized ECM）的生物墨水可提供一系列可溶性和非可溶性的微環境信號，有望構建高度仿生的皮膚環境。其次，4D打印指在傳統3D打印上集成第四維度「時間」，以實現對打印體實施持續的全程控制（On-going control），使其在特定的條件下轉化生物功能或產生所需的形狀，以更好地適應周圍環境。一般而言，4D打印需集合智能生物材料（Smart biomaterials）、動態生物墨水（Dynamic bioinks）、刺激響應策略（Stimuli-responsive strategies）等。最後，皮膚類器官（Skin organoids）和皮膚芯片技術（Skinon-a-chip technologies）與皮膚3D打印和生物墨水的結合亦成為研究熱點。
02
論文第一/通訊作者簡介
第一作者：王玉振
中國人民解放軍總醫院博士後，中部戰區空軍醫院燒傷整形科主治醫師。從事生物3D打印、生物材料、幹細胞分化誘導、汗腺再生等研究工作。
通訊作者：黃沙
博士，解放軍總醫院教授，博導，副研究員，入選國防科技卓越青年人才基金（「卓青」），中國生物材料學會臨床試驗研究分會副主任委員，中國老年醫學會燒創傷學分會及中國康復醫學會再生與康復委員會常務委員。長期從事皮膚創面修復與再生研究，在Science Advances等SCI雜誌發表論文60餘篇，主編出版國內首本生物3D打印學術專著《生物3D打印與再生醫學》。被權威報告列為中國皮膚組織工程領域研究者論文影響力排行榜第 4 名，入選2021科創中國「先導技術」榜。獲中國生物材料學會科學技術進步獎（一等）、王正國創傷醫學獎創新獎，「四有」優秀軍官、全軍軍事醫學科技創新先進個人及戰創傷拔尖人才等榮譽稱號，主研完成軍隊首個生物墨水研發成果轉化（轉讓專利6項）。主持國家重點研發計劃、軍隊國防173重大項目、1226重點項目及多項國家自然科學基金項目等12項。
通訊作者：朱平
教授，主任醫師，研究員，博士生（博士後）導師。廣東省傑出專家（南粵百傑）、廣東省醫學領軍人才，現任廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）心臟外科行政副主任，廣東省（廣州市）心臟病發病機制與精準防治重點實驗室主任，廣東省人民醫院、廣東省醫學科學院、廣東省心血管病研究所、華南理工大學第一臨床學院主任醫師、研究員，兼任華南理工大學、南方醫科大學等國內八所大學的碩、博士研究生（博士後）導師。擔任中國生物醫學工程學會免疫治療工程分會副主任委員，中國國家衛健委全國衛生管理協會轉化醫學產業分會副會長、中國免疫學會移植免疫分會副主任委員、中國轉化醫學聯盟理事、廣東省生物醫學工程學會心胸外科分會副主任委員，廣東省衛健委精準醫學創新平台首席專家。承擔了省級以上科研項目30餘項，其中，國家級項目10項；在國內外核心期刊上發表了250餘篇論文，其中SCI論文150餘篇；榮獲「廣東省自然科學獎一等獎「、」廣東醫學科技獎一等獎「、」中國產學研創新成果一等獎「、「中華醫學科技獎二等獎」等，從事心血管外科醫療、教學、科研工作30餘年，擅長成人心血管外科常見疾病的手術治療。
03
資助信息
該研究獲Beijing Natural Science Foundation (7204306), National Natural Science Foundation of China (82002056, 81830064, 81721092, 32000969, 81974019), National Key Research and Development Program of China (2018YFA0108700, 2017YFA0105602), NSFC Projects of International Cooperation and Exchanges (81720108004), China Postdoctoral Science Foundation (2020M673672), Key Support Program for Growth Factor Research (SZYZ-TR-03), Chinese PLA General Hospital for Military Medical Innovation Research Project (CX19026), the CAMS Innovation Fund for Medical Sciences (CIFMS, 2019-I2M-5-059), the Military Medical Research and Development Projects (AWS17J005), the Research Team Project of Natural Science Foundation of Guangdong Province of China (2017A030312007), the key program of guangzhou science research plan (201904020047). The Special Project of Dengfeng Program of Guangdong Provincial People's Hospital (DFJH201812, KJ012019119, KJ012019423)的支持。
04
原文信息
Yuzhen Wang,Xingyu Yuan,Bin Yao,Shuoji Zhu,Ping Zhu,Sha Huang.
Tailoring bioinks of extrusion-based bioprinting for cutaneous wound healing.
Bioactive materials, 17, (2022) 178-194.
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Bioactive Materials是一本高質量英文期刊，目前已經被SCIE、PubMed Central、Scopus、Embase收錄。同時本刊還入選了2019年中國科技期刊卓越行動計劃--「高起點新刊」項目。
2022年BioactiveMaterials獲得影響因子16.874，在Materials Science，Biomaterials領域排名第一。
位於《2021年中國科學院文獻情報中心期刊分區表》1區，TOP期刊。
CiteScore 2021: 14.3。
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