老是說高鹽飲食哪哪都不好，心血管疾病是常客，吃太咸還會影響免疫力 [1]。
今天咱就來點不一樣的，高鹽飲食研究中的一股清流，輔助免疫治療中的「重口」方案。
近日，來自印度轉化健康科學技術研究所的Amit Awasthi帶領團隊，在《科學》子刊上發表了一篇文章。他們發現，高鹽飲食會提高腸道內雙歧桿菌的豐度以及增加腸道的通透性，雙歧桿菌通過代謝物來調節腫瘤微環境中的NK細胞，從而顯著抑制小鼠的腫瘤生長[2]。
更有趣的是，他們還在小鼠身上成功驗證，吃鹽能夠輔助PD-1免疫治療[2]。
論文首頁截圖
作為吃飯「重口味」者，奇點糕一家深知吃太多咸容易得高血壓[3]，但老父親是又愛做飯又愛放鹽啊。
其實，高鹽飲食還會引起炎症反應。比如會加劇潰瘍性結腸炎，增加與TH17細胞功能相關的心血管疾病的風險等[4,5]。
但炎症也是一種身體防禦手段啊，就是免疫細胞激動了點兒。於是，科學家們就想到，高鹽飲食這個炎症打火機，若能「點燃」腫瘤中的免疫細胞，豈不妙哉？
不試不知道，一試還真有點門道。
最近的研究表明，高鹽飲食可以抑制腫瘤生長，而且可能是依賴於髓源性抑制細胞[6,7]。
Awasthi和他的團隊也對高鹽飲食的抗癌作用產生了濃厚興趣。於是，他們設置三個不同梯度的食鹽投餵量，分別為低鹽（ND，0.9% NaCl）、中鹽（LSD，1.0% NaCl）、高鹽（HSD，4% NaCl），來揭開高鹽飲食抗癌之謎。
他們先是選擇了黑色素腫瘤模型的小鼠，將它們分為三組，分別餵食從低到高的不等量食鹽。
結果發現，大約20天後，高鹽餵食組小鼠的腫瘤明顯小於另外兩組，生存率更高。而且這些大把吃鹽的小鼠，它們的其他主要器官，像是大腦、結腸、心臟、腎臟、肝臟、肺和脾臟這些，竟沒有受任何毒理影響。
吃鹽多的小鼠腫瘤長得更小，活得更久。
Awasthi和他的團隊還觀察到，所有小鼠的食物和水的攝入量並無差異，說明熱量限制這一因素並沒有摻和到高鹽飲食抑制腫瘤的作用中。
在Lewis肺腺癌、乳腺癌等腫瘤模型的小鼠身上反覆得到驗證後， Awasthi和他的團隊踏上了神秘的機制探索之路。
對免疫細胞進行分析之後，他們發現，和正常餵食、稍高鹽量餵食小鼠相比，高鹽餵食小鼠的NK細胞明顯增加（大約50%），PD-1的表達被抑制，IFN-γ水平也上調。但這些小鼠的CD8+T細胞和CD4+T細胞數量差異就沒有很明顯。
有了數量變化上的差異，研究者們進一步分別剔除了小鼠的NK細胞、T細胞和B細胞。結果顯示，只有在剔除NK細胞時，高鹽飲食的抑癌作用才會消失，而另外兩種細胞的缺失則無關緊要。
也就是說，高鹽飲食能抑制腫瘤生長，仰仗着的免疫細胞「大哥」是NK細胞。
我高鹽飲食能有這用處，可仰仗NK細胞您啦！
研究者們不僅分析了小鼠們的免疫細胞組成，還監測了小鼠在不同餵鹽量下的代謝情況。
根據代謝組學分析得知，高鹽餵養的小鼠血清中，馬尿酸鹽、膽酸等代謝物水平上調。而這個馬尿酸鹽引起了他們的注意，馬尿酸鹽已被證明是PD-1免疫治療的有效生物標誌物[8]。
等等，吃鹽引起血清中馬尿酸鹽水平上調，而馬尿酸鹽是PD-1免疫治療的佐劑。那是不是劃個等號，吃鹽能輔助PD-1免疫治療？
等式成立！Awasthi和他的團隊驚喜地發現，對PD-1治療下的患癌小鼠採用中鹽餵食方案（LSD，1.0% NaCl），便可顯著減小腫瘤大小。
對此他們認為，吃點鹽來提高體內的鹽含量，或許就能夠減少免疫治療時的有效劑量，這可是能省好大一筆錢。
LSD飲食下的小鼠，PD-1免疫療效很好。
飲食相關研究，怎能少得了腸道菌群的出場？而且，已有研究表明高鹽飲食能夠調控腸道菌群[9]。
Awasthi和他的團隊發現，高鹽餵養的小鼠腸道內雙歧桿菌（Bifidobacterium）的豐度上調。而且，腸菌缺失的小鼠不管吃多少鹽都無法抑制腫瘤的生長。
隨後的糞便移植也發現，與接受低鹽餵食小鼠的糞便移植相比，正常小鼠在接受高鹽餵食小鼠的糞便移植後，腫瘤的體積和質量減少42%，腸道內雙歧桿菌豐度高2.5倍，血清中馬尿酸鹽水平更高，NK細胞數量顯著增多。
腸菌：都往後稍稍，還有我呢~
（R：接受高鹽餵食小鼠的糞便移植的小鼠；NR：接受低鹽餵食小鼠的糞便移植的小鼠）
如此看來，雙歧桿菌確實掌管了腫瘤的「生死大權」。但好戲還在後頭。
研究者們進一步發現，不僅腸道菌群豐度更高，高鹽飲食小鼠的腸道通透性還是其它鹽量餵食小鼠的2倍。甚至，豐度上調的雙歧桿菌還能夠透過腸壁入駐腫瘤，在腫瘤安營紮寨。和低鹽飲食小鼠相比，高鹽飲食小鼠的黑色素腫瘤內雙歧桿菌豐度高達6倍。
雙歧桿菌出現在腫瘤也不是什麼新鮮事了，已有研究發現雙歧桿菌能夠在腫瘤內定植，還能促進靶向CD47的免疫療法[10]。
那麼，雙歧桿菌定植腫瘤都干點啥呢？
一系列研究發現，雙歧桿菌定植腫瘤後，腫瘤環境中的NK細胞數量增多、活性增加。而當清除NK細胞後，雙歧桿菌抑制腫瘤生長的作用也被削弱了。
除此之外，腫瘤內有雙歧桿菌定植的小鼠，它們血清中馬尿酸鹽的水平顯著高於腫瘤內沒有雙歧桿菌定植的小鼠。
這下時間線收束了！研究者們認為，雙歧桿菌通過提升血清中馬尿酸鹽的水平來指揮NK細胞，進而抑制腫瘤；而腸道通透性改變，更是讓雙歧桿菌直接「殺入」腫瘤，引發了更高水平的馬尿酸鹽。
雙歧桿菌定植腫瘤後，NK細胞的IFN-γ和穿孔素的表達水平增加，IL-17A的表達水平下降。
總的來說，Awasthi和他的團隊揭開了高鹽飲食抗癌機制的神秘面紗。高鹽飲食會引起腸道內雙歧桿菌的豐度、腸道通透性增加，雙歧桿菌能夠通過血清中的代謝物——馬尿酸鹽來調節腫瘤微環境中的NK細胞數量及活性，從而抑制腫瘤的生長。
這項研究為癌症治療開闢了「清新脫俗」的治療途徑。一方面，或許可以將鹽作為PD-1 免疫療法的佐劑。另一方面，發現雙歧桿菌能調節NK細胞活性。
研究者們也做了再三提醒，這還只是一項小鼠實驗，對於我們來說，鹽的劑量要多少，是腫瘤先倒下還是其他倒霉器官先受了連累，對免疫治療影響有多大，都還有待人類數據的進一步展現。
不過，這要是真能實現，那可是「便宜又大碗」的免疫治療輔助方案了。咱這兒呢，平時吃鹽就老老實實按照推薦鹽量（鹽：5g/日）來就好了，可別傷敵一千，自損八百！
參考文獻：
[1]Jobin K, Stumpf N E, Schwab S, et al. A high-salt diet compromises antibacterial neutrophil responses through hormonal perturbation [J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(536): eaay3850.
[2]Rizvi ZA, Dalal R, Sadhu S, et al. High-salt diet mediates interplay between NK cells and gut microbiota to induce potent tumor immunity. Sci Adv. 2021 Sep 10;7(37):eabg5016.
[3]http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24628.html
[4]. M. Kleinewietfeld, A. Manzel, et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 496, 518–522 (2013).
[5]N. Wilck, M. G. Matus, et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis
and disease. Nature 551, 585–589 (2017).
[6]W. He, J. Xu, et al. High-salt diet inhibits tumour growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation. Nat. Commun. 11, 1732 (2020).
[7]R. Willebrand, I. Hamad, et al.High salt inhibits tumor growth by enhancing anti-tumor immunity. Front. Immunol. 10, 1141 (2019).
[8]Hatae R, Chamoto K, et al. Combination of host immune metabolic biomarkers for the PD-1 blockade cancer immunotherapy. JCI Insight. 2020 Jan 30;5(2):e133501.
[9]C. A. Harrison, D. Laubitz, C. L. Ohland, M. T. Midura-Kiela, K. Patil, D. G. Besselsen,
D. R. Jamwal, C. Jobin, F. K. Ghishan, P. R. Kiela, Microbial dysbiosis associated with impaired intestinal Na+/H+ exchange accelerates and exacerbates colitis in ex-germ free mice. Mucosal Immunol. 11, 1329–1341 (2018).
[10]Y. Shi, W. Zheng, et al. Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-basedimmunotherapy via STING signaling. J. Exp. Med. 217, e20192282 (2020).
本文作者| 張艾迪
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