幹細胞者說 - 被諾獎遺忘的偉大發現：T細胞和B細胞，定義現代免疫學的起點－鑽石舞台

殺傷性 T 細胞

作者：陸修遠

來源：科普中國

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骨髓中的造血幹細胞，一部分在胸腺中發育成T淋巴細胞，一部分在骨髓中發育成B淋巴細胞。T細胞在體液免疫和細胞免疫均發揮作用，且可分泌淋巴因子；B細胞只在體液免疫發揮作用。人體大多數免疫反應都是由細胞免疫和體液免疫共同完成的。

B細胞和T細胞的發現，被認為是現代免疫學的起點。然而，其發現者 Cooper 和 Miller 卻在半個世紀裡備受諾貝爾獎的冷落，即便2018年的諾貝爾生理學或醫學獎正是建立在其基礎之上。這引起一些學者的不平，來聽聽他們的解讀吧。

T細胞和B細胞

提到免疫系統，相信大家都不陌生，它負責抵禦外來病原體的攻擊以及肅清人體內變異細胞的反叛，維護我們身體的正常運轉。

實際上，人類對於免疫系統的認識經歷了漫長的過程，直到半個世紀前，免疫才真正發展為一門學科，而其中的起始點便是T細胞和B細胞的發現。

圖：B細胞3D透視圖和人類T細胞掃描電鏡圖

T細胞和B細胞的作用之重要以及用途之廣泛，讓它們被發現之後的免疫學研究產生了翻天覆地的變化。2018年諾貝爾生理學或醫學獎就頒給了腫瘤免疫治療方向，而這種治療的原理正是通過釋放被癌細胞抑制的T細胞功能，來達到治療癌症的目的。

然而，令所有人不解的是，T細胞和B細胞的發現者，Max D. Cooper和Jacques Miller，竟然一直與諾獎無緣。

圖：Max D. Cooper(左)和Jacques Mille（右）

免疫系統的發育過程受到精確的調控，它的運轉機制也毫不亞於一本情節錯綜複雜的長篇小說。由於篇幅限制，今天的文章中我們只詳細介紹其中的兩種非常重要的細胞，T細胞和B細胞。

B細胞和T細胞的發現：偉大的巧合

T細胞和B細胞都是通過精確制導對病原進行打擊的細胞類型，但是由於工作機制的不同，它們並不是經常一起出現。講一個故事讓大家感受一下它們的實力，其中先讓B細胞客串一下反派：

一個叫Emily的小姑娘在她5歲的時候得了急性淋巴細胞白血病，她體內肆虐的是一種惡性B細胞。這種病在兒童中比較多見，也有85%的病人在經過兩輪化療之後就可以痊癒，甚至都不需要去做骨髓移植。可惜Emily不是那幸運的85%之一，她體內的惡性B細胞，甚至躲過了高強度化療的剿滅。走投無路的醫生和科學家嘗試了一種實驗性的方法，取出她的T細胞進行改造，然後派它們去她身體裡清除了惡性B細胞並守護她至今。這便是CAR-T療法最經典的故事。

這裡需要先為B細胞正個名。健康人體內的B細胞並不是壞人，反而是我們免疫系統當中非常重要的組成部分。B細胞的「B」來源於它第一次被發現的動物器官——鳥類的法氏囊Bursa of Fabricius（並不是」笨蛋」的B，在此要特別提醒看過《工作細胞》的童鞋們），它負責的部分被稱為體液免疫，其最重要的功能就是製造抗體。

而T細胞的T來源於它們的主要發育場所——胸腺thymus，在免疫系統中負責的工作被稱為細胞免疫。T細胞基本分為兩種類型：一種攜帶CD4分子，被稱為輔助性T細胞（Th），也叫做CD4+T細胞，負責幫助其他免疫細胞的工作；另一種攜帶CD8分子，被稱為殺傷性T細胞（CTL），也叫做CD8+T細胞，負責殺死不正常的人體自身細胞。

最早發現B細胞在鳥類的法氏囊中產生的人就是Max D. Cooper。他用雞做實驗，發現切除掉法氏囊並接受X射線照射的雛雞體內完全沒有抗體產生。之後通過切除雞的胸腺，他又發現了胸腺是T細胞的發生場所。

Jacques Miller的實驗動物則是現在都被廣泛使用的小鼠。他發現小鼠被切除胸腺之後喪失了對異體器官的排異反應，也由此鑑定出人類最後一個未被認識的器官——胸腺的功能。此後，他鑑定出淋巴細胞分為T細胞和B細胞兩個類群，分別源自小鼠胸腺和骨髓。

B細胞和T細胞如何在人體內發揮效用？

作為哺乳動物的一員，人類B細胞的祖先在我們的骨髓里發育分化，經過基因重排等等過程，讓成熟的每一個B細胞都帶一種能識別不同物質結構的蛋白分子，稱為B細胞受體（BCR）。當有病原入侵我們，遇上帶着能識別它的受體的B細胞，這個B細胞就會複製自己，並且製造更多受體（此時被稱為抗體）分泌出去，如同拿着匕首的忍者扔出飛刀。

抗體飛出去結合在病原上，可以直接殺死或者幫助其他免疫細胞殺死這些病原。當病原被清除，失去了目標的B細胞大多數會自然滅亡，留下少部分分泌抗體在體內巡邏一段時間。我們注射的大部分疫苗也是利用了體內的B細胞，讓它們識別與病原體有相同結構的疫苗，然後製造出在體內巡邏的B細胞和抗體，保護我們不受真正病原的侵害。

圖：B細胞執行功能的過程，複製受體識別和消滅病原

T細胞的成長過程跟B細胞非常相似：T細胞的祖先從骨髓移動到胸腺，然後發育分化，每一個成熟的T細胞也是帶着不同的T細胞受體（TCR）在體內巡邏。T細胞不會自己去識別病原體，它需要抗原呈遞細胞將處理好的病原碎片交給它。Th細胞在識別病原之後，會迅速增殖成熟並製造大量細胞因子，輔助其他類型的免疫細胞，例如B細胞和殺傷性T細胞。

剛才我們的故事中Emily被改造的T細胞就是殺傷性T細胞，它們被激活之後可以殺死人體內被感染的細胞和癌變的細胞。

被病原體感染的細胞非常好辦，只要它們表面上帶了不屬於人體的物質，殺傷性T細胞就會識別它們並將其殺死。而癌變的細胞就要狡猾得多，他們攜帶的物質絕大部分都是人體內本身存在的物質，只是跟正常細胞有數量上的差別，而正常的免疫細胞不會識別或殺死自體的細胞，這就是癌細胞常常得以逃脫免疫監控的原因。

在我們之前提到的案例中，科學家通過改造Emily的殺傷性T細胞，賦予它們識別一個只在B細胞表面出現的分子——CD19的能力。被改造過的細胞叫做CAR-T細胞(chimeric antigen receptor T-cell，嵌合抗原受體T細胞)，它們將Emily體內的B細胞全部清除掉之後，還留有一少部分一直巡邏，以防惡性B細胞捲土重來。雖然正常的B細胞也同樣犧牲了，但是免疫力被削弱總比死於白血病要好得多。