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❶前言

大家好,今天咱又雙叒叕搬運一篇關於新冠病毒感染後造成腦部損失的預印本吧。
作者是咱公眾號的另一位常客,
病毒感染免疫學領域的頂流巨咖、耶魯女神岩崎明子老師。
(之前涉及到岩崎老師的文章請看:[老文新發]ADE……最終還是實錘了,
以及[含焦量2.0]「人民的希望」喜提耐藥突變…默沙東神藥要不要瑟瑟發抖?)

總之,Here we go啦!

❷ 來龍去脈

今天趕時間,
咱開門見山,直接品鑑吧~

——請看:

標題:

新冠病毒感染輕症可導致大腦多系細胞失調和脫髓鞘病變

——名詞解釋順便走一個:


簡單來說,岩崎老師認為,
發生新冠病毒感染之後~
感染者腦部受損的機制大致包括三種,
分別是:

腦組織直接感染;

自身免疫損傷腦部;

以及,全身性炎症反應對腦部造成遠端影響。

(這裡先防個槓,以上三種機制都不是新冠病毒的專利)

這篇預印本主要研究了上述第三種模式,
也就是說,
發生在腦袋外面的病毒感染和炎症反應,
通過隔山打牛的手段,
對腦袋裡面造成了實質性破壞
(所以下面咱簡稱隔山打牛模式得了)

——請品鑑:


岩崎老師這次的研究分為兩部分,
分別是動物模型研究和人體研究。
其中動物模型部分,
用的是耶魯另一位大佬宋老師搞出來的黑科技小鼠。
簡而言之,這種黑科技小鼠,
可以靠腺相關病毒(AVV)基因療法來控制表達hACE2(新冠病毒主要受體)的器官,
因此可以達到新冠病毒只感染指定器官而不感染其他器官的效果。

——請品鑑:


↑ 如上圖所示,
岩崎老師他們這次通過AAV-hACE2黑科技,
把小鼠感染範圍精確局限在肺部。
之後,不出所料,
小鼠只出現了極輕微的症狀~

——請再品鑑:


↑ 上邊兒左圖是小鼠肺部局限感染新冠病毒後的體重變化,
其中黑色曲線是陰性控制組,紅色則是感染組;
(所以感染後體重幾乎不變)
然後右圖是感染7天後的腦部DAPI熒光染色顯微片,
如岩崎老師預計的一樣,
小鼠的腦部完全沒有發現新冠病毒N蛋白的蹤跡。
(宋老師的黑科技小鼠模型果然牛鼻)

可是呢,
神奇的現象發生了……
岩崎老師他們進一步檢測了小鼠血清和腦脊液裡邊的細胞因子水平~
結果顯示,
在感染7天之後,
小鼠全身血清和腦脊液的細胞因子統統不正常

——具體請品鑑啦:


↑上圖是血清裡面各種細胞因子水平,下圖則是腦脊液裡面各種細胞因子水平~
左邊是陰性控制組,
右邊則是輕症感染組(感染局限在肺部)。
每種細胞因子的顏色越偏紅,則水平越上調~
或者說……
對照組和輕症組細胞因子顏色差別越明顯,
則細胞因子水平越不正常。

當然了,畢竟剛剛發生過病毒感染,
細胞因子水平不正常也不是啥怪事兒,
但出乎岩崎老師意料的是……

——請繼續品鑑啊:


↑ 這兩張圖跟上面兩張圖大同小異,
就不解說了……
重點在於,
這尼瑪是感染後七個星期的細胞因子水平~
驚不驚喜意不意外?

——對此,岩崎老師表示:


岩崎老師:

某些Long COVID患者在感染數月之後,血清細胞因子水平也有類似的失調情況

那麼這些小鼠的腦袋裡面到底發生了啥變化呢?
岩崎老師他們對這些高價黑科技小鼠下了毒手……
總之,解剖結果顯示,
對於兩種完全不同品系的小鼠而言
不管是感染後7天還是7個星期,
它們腦白質裡面的小膠質細胞(microglial cells)都處於持續激活狀態

——名詞解釋再走一個唄:


——詳細情況請品鑑:

小鼠那邊的情況大致摸清之後,
岩崎老師它們又轉戰人類這邊。
簡單來說,他們安排了九位大體老師,
這九位在去世時都呈新冠病毒陽性(鼻拭子PCR檢測實錘),
但其中一部分大體老師新冠感染的疾病分型只是輕症或者無症狀~
(也就是說有其他死因)

解剖結果……

——請看:

腦白質小膠質細胞激活的情況,
在人類這邊照樣存在……
並且啊,
請留意,這9位大體老師可不是死於新冠感染的重症患者,
他們個個都是輕症甚至無症狀

然後呢,岩崎老師繼續釋放了一坨焦慮……

——請品鑑:


岩崎老師:

一般來說,我們認為,
海馬體裡面的的神經發生跟記憶功能有關……
但小膠質細胞激活會妨害上述神經細胞生成過程。
事實上,不管是感染後7天還是7周,
那些僅僅是輕症的小鼠,相對於陰性對照組來說,
神經母細胞數量都明顯偏低。
這可能會導致記憶功能受損。


——口說無憑,請看實錘圖:


那麼到底是啥搞死了海馬體裡邊兒的神經母細胞呢?
岩崎老師他們認為是一種叫做CCL11的趨化因子~
所以各位不妨回頭看看上邊兒的圖唄,
在小鼠發生輕症感染7周之後,
腦脊液裡邊的CCL11到底是啥造型?

——咱直接重發一遍吧,不用謝:


——元芳,拿放大鏡來:

最後,岩崎老師表示,

對Long-COVID病例的檢測結果顯示,

那些有腦霧(brain fog)症狀的Long COVID病例,

他們的血清CCL11水平很不巧也偏高……

——請看:

還沒完呢~

岩崎老師繼續表示,

除了CCL11水平上調和神經母細胞死一死之外,

那些肺部局限性感染新冠病毒的輕症小鼠們,

腦袋裡面還發生了其他巨變~

比如說,

三分之一的少突膠質細胞不翼而飛

——照慣例,名詞解釋來啦:

——具體請品鑑(紅框部分):

所以結論終於來了……

各位想必還記得上邊那條名詞解釋吧?

其中提到了一嘴:

在腦白質裡邊,

少突膠質細胞並排存在於有髓神經纖維之間,

構成髓鞘。

——名詞解釋繼續走起:

所以,當少突膠質細胞丟失三分之一的時候,

髓鞘會怎麼樣呢?

……

……

咱還是看看岩崎老師的原話吧~

——請品鑑:

岩崎老師:

這種感染後 7天內出現的少突膠質細胞損失,
常常伴隨着腦白質中髓鞘軸突密度降低現象……
這可能會導致神經迴路功能受損、髓鞘病變,
以及其他多種感染新冠病毒之後可能發生的神經系統損害。

——具體請看:


——最後是岩崎老師的總結陳詞:

岩崎老師:

簡而言之,這項研究表明,
局限於呼吸道的輕度新冠病毒感染,
照樣可以隔山打牛,
導致腦部發生有害變化。
這一現象可能由炎症因子介導。
這可能跟化療腦霧、重症監護後綜合徵以及肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合徵(ME/CFS)的神經病理現象類似。

說好的MILD呢?

說好的MILD呢?

說好的MILD呢?

這篇預印本原文請見:

Mild respiratory SARS-CoV-2 infection can cause multi-lineage cellular dysregulation and myelin loss in the brain

AnthonyFernández-Castañeda,PeiwenLu,Anna C.Geraghty,EricSong,Myoung-HwaLee,JamieWood,BelginYalçın,Kathryn R.Taylor,SelenaDutton,LehiAcosta-Alvarez,LijunNi,DanielContreras-Esquivel,Jeff R.Gehlhausen,JonKlein,CarolinaLucas,TianyangMao,JulioSilva,Mario A.Peña-Hernández,AlexandraTabachnikova,TakehiroTakahashi,LauraTabacof,JennaTosto-Mancuso,EricaBreyman,AmyKontorovich,DaynaMcCarthy,MarthaQuezado,MarcoHefti,DanielPerl,RebeccaFolkerth,DavidPutrino,AviNath,AkikoIwasaki,MichelleMonje

bioRxiv2022.01.07.475453;doi:https://doi.org/10.1101/2022.01.07.475453


❸ 一些發散思維

本文一開始,

岩崎老師就表示,

發生新冠病毒感染之後~
感染者腦部受損的機制大致包括三種,
分別是:

腦組織直接感染;

自身免疫損傷腦部;

以及隔山打牛。


岩崎老師這篇預印本只關注了隔山打牛模式,
但這並不代表,
腦部受損的機制就只有隔山打牛模式

比如說,請看NIH老師們的發現:[勘誤重發]體內持續感染,又雙叒叕實錘了

再比如說,請看呂貝克大學Wenzel老師的Nature大作:[含焦量8.0]腦內直接感染實錘……


新冠病毒:吃我一錘!
躺平黨:我有天靈蓋!

❹另外一些發散思維

岩崎老師這篇預印本,

不僅實錘了新冠病毒感染後的腦部損傷機制,

還順便實錘了「隔山打牛」這種炎症反應遠端致病機制。

但其實這一點吧,

咱已經不陌生了……

之前咱也提到過一嘴,

見這裡:[變異毒株]2021年12月15日,Omicron最新情況匯總

——原文如下:

所以情況就是這麼個情況,

所謂的隔山打牛,

其實並不局限於肺部感染之後對着腦子隔山打牛,

完全也可以上呼吸道感染之後對着肺隔山打牛,

甚至也有可能隨便啥地方感染之後對着不知道哪兒隔山打牛……

全身感染就是這麼任性~

所以……說好的MILD呢?

Kahn老師這篇預印本請見:

SARS-CoV-2 infection of olfactory epithelial cells and neurons drives acute lung injury and lethal COVID-19 in mice

Alan T.Tang,David W.Buchholz,Katherine M.Szigety,BrianImbhiaka,SiqiGao,MaxwellFrankfurter,MinWang,JishengYang,PeterHewins,PatriciaMericko-Ishizuka,NAdrian Leu,StephanieSterling,Isaac A.Monreal,JulieSahler,AveryAugust,XumingZhu,Kellie A.Jurado,MingangXu,Edward E.Morrisey,Sarah E.Millar,Hector C.Aguilar,Mark L.Kahn

bioRxiv2021.12.04.471245;doi:https://doi.org/10.1101/2021.12.04.471245

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