幹細胞 - 異體脂肪間充質幹細胞療法獲批上市！日本批准幹細胞藥物Alofael上市銷售－鑽石舞台

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作者：福建醫科大學 YANG

專家審核：江蘇大學附屬醫院李晶教授

近日，日本武田製藥公司宣布[1]，其已獲得日本厚生勞動省批准，可以製造和銷售間充質幹細胞療法Alofisel®(Darvadstrocel)。

該產品是日本批准的第一種擴增的人類同種異體脂肪間充質幹細胞療法，用於治療非活動期或輕度活動期的克羅恩病相關的複雜肛周瘺管，這些患者對至少一種現有的藥物治療反應不足。

據了解[1]，Alofisel®目前已經在歐盟、以色列、瑞士和英國被批准用於治療成人非活動性/輕度活動性克羅恩病相關複雜性肛周瘺，當瘺管對至少一種常規或生物療法反應不充分時，可以採用這種幹細胞療法。此外，該療法於2019年獲得了美國FDA頒發的再生醫學高級治療(RMAT)稱號。

首個治療克羅恩病相關併發症的幹細胞新藥

克羅恩病是消化系統的一種慢性炎症性疾病，患者可能會出現複雜肛周瘺，引起劇烈的疼痛、出血、腫脹、感染和肛門排泄異常。儘管醫學和外科技術取得了進步，複雜肛周瘺對臨床醫生來說仍然具有挑戰性。在一項針對8名患者的調查中，與沒有肛周瘺管的克羅恩病患者相比，患有肛周瘺管的患者對自己的狀況感到更不衛生、更不舒服和更有負罪感[2]。

圖片來源：https://doi.org/10.1155/2019/8387350

因此，迫切需要研發新手段以應對這一棘手問題，Alofisel®是一種體外擴增的人類同種異體脂肪間充質幹細胞藥物，可在炎症部位表現出免疫調節和局部抗炎作用，它為關閉克羅恩病所致複雜肛周瘺管提供了一種新的治療選擇。

從臨床試驗到獲批上市

用數據證明了成功

Alofisel®和其他新藥一樣，經歷了一步又一步的臨床試驗，最終才批准上市使用。本次在日本獲批，也正是基於這些臨床試驗結果所展示出的安全性與有效性。

2012年開展的一項多中心I/IIa期臨床試驗[3]評估了同種異體脂肪間充質幹細胞治療克羅恩病複雜性肛周瘺的療效，該研究在西班牙6家醫院進行了一項開放標記的單臂臨床試驗，入組24例患者，接受幹細胞瘺管內注射治療。經過6個月的隨訪，沒有發生與治療相關的嚴重不良反應。24周療效分析顯示，69.2%的患者瘺管引流減少，56.3%的患者治療後瘺管完全閉合，30%的患者現有瘺道完全閉合。該初期臨床試驗所展示出的積極信號為後續開展進一步的研究奠定了基礎。

圖片來自文獻[3]

此後，為了進一步驗證療效，歐洲和以色列49家醫院又進行了Alofael®的3期隨機雙盲對照試驗[4]，該研究入組212例非活動性/輕度活動性克羅恩病相關複雜性肛周瘺患者，212名患者被隨機分配：107人至Alofisel®治療組，105人至安慰劑對照組。結果顯示，與對照組相比，Alofisel®治療組患者在24周的隨訪中達到聯合緩解的主要終點的比例顯著增加(51.5% vs 35.6%)。此外，Alofisel®治療組不良反應發生率也顯著下降（17% vs 29%）。

圖片來自文獻[4]

為了評估Alofael®的長期療效與安全性，研究人員延長了隨訪時間[5]，在第52周，Alofisel®治療組患者實現聯合緩解的比例仍明顯高於對照組（56.3%vs 38.6%;）；實現臨床緩解的比例也明顯增高（59.2%vs 41.6%）。此外，Alofael®治療組在52周以上耐受性良好，與對照組的安全性相似。

圖片來自文獻[5]

定製治療，給患者提供新的治療選擇

這是一種定製治療，必須在製造後72小時內實施。武田已經在日本建立了製造和物流系統，可以在嚴格的溫度控制下向全國各地的醫療機構送貨。

武田開發中心的負責人表示，很高興Alofisel®在日本獲批准用於治療克羅恩病患者複雜的肛周瘺管,複雜肛周瘺是克羅恩病具有挑戰性的併發症，該藥在日本獲得批准，為那些對常規或生物治療無效的患者提供了一種潛在的治療選擇。」

目前已有的臨床結果表明Alofisel®是一種安全有效的克羅恩病瘺管治療方法，可以克服用於治療肛周瘺管的手術和全身抗腫瘤壞死因子相關的大多數問題。當抗生素、免疫球蛋白或抗腫瘤壞死因子治療失敗時，這種基於細胞的療法可以很好地發揮作用。細胞療法也可以與其他的治療方法相結合，能更好發揮療效。

未來，更進一步的臨床研究是必要的，以便確定理想的細胞數量、最佳輸送和再治療間隔時間、組織來源以及捐贈者的選擇等。

參考文獻：

[1]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-receives-approval-to-manufacture-and-market-alofisel-darvadstrocel-in-japan-for-treatment-of-complex-perianal-fistulas-in-patients-with-non-active-or-mildly-active-luminal-crohns-disease/

[2] Spinelli A, Yanai H, Lonnfors S, et al. The impact of perianal fistula in Crohn’s disease on quality of life: results of a patient survey conducted in Europe. Presented virtually at ECCO, July 2021.

[3] de la Portilla F, Alba F, García-Olmo D, Herrerías JM, González FX, Galindo A. Expanded allogeneic adipose-derived stem cells (eASCs) for the treatment of complex perianal fistula in Crohn's disease: results from a multicenter phase I/IIa clinical trial. Int J Colorectal Dis. 2013 Mar;28(3):313-23.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053677/

[4] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477896/

[5] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Diez MC, Tagarro I, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn's Disease. Gastroenterology. 2018 Apr;154(5):1334-1342.e4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29277560/