幹細胞 - 相繼通過備案！幹細胞療法有望改變我國成千上萬糖尿病患者的生活－鑽石舞台

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作者：福建醫科大學 YANG

專家審核：江蘇大學附屬醫院李晶教授

日前，由貴州醫科大學附屬醫院等單位聯合申報的《人臍帶間充質幹細胞治療二型糖尿病臨床研究項目》通過了國家衛生健康委的備案。這是貴州第一家、全國第二家在應用幹細胞治療糖尿病研究中獲得國家備案的項目。該備案標誌着國內在應用幹細胞治療二型糖尿病方面取得從基礎研究到進入臨床研究的重要實質性進展。

此前，這一領域內已有的備案項目為北京大學深圳醫院的《不同移植途徑下人臍帶MSC治療2型糖尿病的隨機、平行、對照的安全性和有效性的臨床研究》。

這些都代表着國內在幹細胞治療二型糖尿病領域的最新臨床進展。

幹細胞治療糖尿病一直是人們十分關注的話題。今年上半年，「幹細胞療法治療糖尿病」還被Mass General Brigham納入第六屆細胞與基因療法「顛覆性技術」Top12列表中。今天我們就一起來看看幹細胞治療二型糖尿病的那些事兒。

傳統二型糖尿病干預方法效果不佳

二型糖尿病是糖尿病的一種類型，約占糖尿病患者總數的90%以上，通常患者可產生胰島素，但體內出現胰島素抵抗，細胞無法正常使用這些胰島素。目前二型糖尿病控制方式主要有生活方式干預、口服降糖藥以及注射胰島素等，這給患者的治療管理帶來了很大困擾。近年來，終結「胰島素注射」的探索更是屢見不鮮，這也反映出臨床仍然需要新的突破。

幹細胞在各種疾病的治療中均顯示出極大的臨床應用前景，二型糖尿病也不例外，從基礎研究到臨床試驗，不斷有研究證實了其安全性與有效性。如今，國內幹細胞治療二型糖尿病的臨床研究項目通過備案，也正說明這一領域慢慢向臨床推進。

幹細胞改善胰島功能，幫助患者恢復

在二型糖尿病中，最突出的特徵就是機體對於胰島素的抵抗，而此時體內可能並不缺乏胰島素。此外，隨着糖尿病病程的延長，β細胞衰竭是進行性的和不可阻擋的。然而現有治療手段卻無法消除胰島素抵抗，只能暫時性降低血糖水平，治標不治本。

△幹細胞有望改變成千上萬糖尿病患者的生活

胰島素抵抗與免疫系統異常激活以及慢性炎症密切相關[1]。研究表明[2]，間充質幹細胞(MSCs)可以減輕二型糖尿病的慢性炎症，從而改善胰島素敏感性和胰島功能。

多次輸注MSCs不僅能有效地恢復二型糖尿病大鼠的血糖穩態，減輕胰島素抵抗，而且能改善高脂血症，改變慢性腎臟病、心臟病變、肺纖維化、白內障等糖尿病長期併發症的進展。

圖片來自文獻[5]

此外，最近，科學家們發現，幹細胞來源的外泌體與幹細胞本身具有相同的治療潛力，在二型糖尿病動物模型中[3]，MSCs外泌體可以通過逆轉外周胰島素抵抗和緩解β細胞破壞來加速葡萄糖代謝，降低血糖水平，從而緩解二型糖尿病，為治療提供了一種替代方法。

圖片來自文獻[3]

幹細胞治療二型糖尿病的全球現狀如何？

目前，各種有關幹細胞治療二型糖尿病的臨床試驗紛紛註冊，截至目前，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗註冊庫http://clinicaltrials.gov網站上註冊的有關幹細胞治療二型糖尿病的臨床研究項目達84項之多。從中可以發現，最常使用的幹細胞類型為間充質幹細胞。

近年來，國內外均有間充質幹細胞治療二型糖尿病的臨床研究結果發表。

登記在Clinicaltrials.gov系統上，編號為NCT01413035的一項國內臨床試驗，評估了臍帶/胎盤間充質幹細胞治療II型糖尿病的安全性和潛在效果。共有18名II型糖尿病患者參與，均接受了3次臍帶間充質幹細胞靜脈注射。試驗結果顯示，臍帶間充質幹細胞治療是安全的，並且耐受性良好，能有效緩解血糖，增加II型糖尿病患者的C肽水平和調節性T細胞水平。

國外開展的一項隨機、安慰劑對照、劑量遞增的安全性和耐受性試驗研究評估了成人同種異體骨髓來源間充質前體細胞（MPC）治療二型糖尿病的安全性、耐受性和可行性。

該研究納入了61例血糖控制不佳的成年二型糖尿病患者。通過靜脈輸液給予細胞產品rexlemestrocel-L（一種間充質幹細胞產品），在12周研究期間沒有發生嚴重不良事件，包括anti-HLA抗體或致敏。與安慰劑對照組相比，間充質幹細胞治療顯著降低HbA1c。

圖片來自文獻[4]

另一項研究[6]評價了胰內輸注自體幹細胞聯合高壓氧治療在二型糖尿病患者代謝控制中的療效。該研究入組共納入 23 名患者（對照組10人，干預組 13人）。此後每三個月測量一次體重指數、空腹血糖、C 肽和 HbA1c、C 肽/葡萄糖比 (CPGR)，持續一年。在整個隨訪期間，與對照組相比，干預組的葡萄糖水平均顯著降低，C 肽水平顯著增高，HbA1c 顯着降低，對胰島素的需求（每 24 小時平均單位）顯着降低。

圖片來自文獻[6]

近年來，幹細胞治療二型糖尿病的臨床推進明顯加速，不斷證實了有效性和安全性。未來，仍需進行更深入的基礎研究與更大規模的臨床試驗以建立幹細胞標準化生產流程，如幹細胞治療的最佳細胞輸送途徑、給藥劑量、給藥間隔、給藥頻率、應用年齡節點等，進一步推動這種療法的臨床應用，最終讓更多的患者受益。

參考文獻：

[1] Donath MY. Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes: time to start. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun;13(6):465-76.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24854413/

[2] Yu S, Cheng Y, Zhang L, Yin Y, Xue J, Li B, Gong Z, Gao J, Mu Y. Treatment with adipose tissue-derived mesenchymal stem cells exerts anti-diabetic effects, improves long-term complications, and attenuates inflammation in type 2 diabetic rats. Stem Cell Res Ther. 2019 Nov 20;10(1):333.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31747961/

[3] Sun Y, Shi H, Yin S, Ji C, Zhang X, Zhang B, Wu P, Shi Y, Mao F, Yan Y, Xu W, Qian H. Human Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Alleviate Type 2 Diabetes Mellitus by Reversing Peripheral Insulin Resistance and Relieving β-Cell Destruction. ACS Nano. 2018 Aug 28;12(8):7613-7628.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30052036/

[4] Skyler JS, Fonseca VA, Segal KR, Rosenstock J; MSB-DM003 Investigators. Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Type 2 Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Safety and Tolerability Pilot Study. Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1742-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26153271/

[5] Qi Y, Ma J, Li S, Liu W. Applicability of adipose-derived mesenchymal stem cells in treatment of patients with type 2 diabetes. Stem Cell Res Ther. 2019 Aug 28;10(1):274.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455405/

[6] Estrada EJ, Decima JL, Bortman G, Roberti J, Romero EB, Samaja G, Saavedra AR, Martínez G, Gutiérrez S. Combination treatment of autologous bone marrow stem cell transplantation and hyperbaric oxygen therapy for type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled trial. Cell Transplant. 2019 Dec;28(12):1632-1640.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665912/