藥通社 - 3新文件發布！註冊核查、參比製劑以及創新藥臨床藥理！－鑽石舞台

導讀：12月20日，CDE發布三個新文件，分別為《藥品註冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》，《化學仿製藥參比製劑目錄（第五十三批）》（徵求意見稿）以及《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》。詳情見下。

為落實《藥品註冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第27號）相關要求，規範藥品註冊核查檢驗啟動工作，藥審中心組織制定了《藥品註冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》（見附件，以下簡稱《啟動工作程序》）,廣泛徵求了業界以及相關司局、核查中心、中檢院等單位意見，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自2022年1月1日起實施。現就有關事項通告如下：

（一）本《啟動工作程序》實施之日起受理的註冊申請按本程序有關要求執行。實施之日之前受理的註冊申請，仍按原相關規定執行。

（二）對符合本《啟動工作程序》第六條範圍的註冊申請，應在受理時同步遞交全套申報資料光盤。採用eCTD申報的註冊申請，按相關規定執行。涉及藥學現場核查的，應通過申請人之窗遞交符合要求的生產工藝（製造及檢定規程）和質量標準。

（三）申請人應詳細了解本《啟動工作程序》規定的程序和時限要求，提前做好啟動註冊核查所需相關資料準備。對因申請人原因造成時間延誤的，不計入審評工作時限。

（四）本《啟動工作程序》實施過程中如有相關優化完善建議，請發郵件至OC_CDE@cde.org.cn。

特此通告。

附件：藥品註冊核查檢驗啟動工作程序（試行）

國家藥監局藥審中心

2021年12月17日

根據國家局2019年3月28日發布的《關於發布化學仿製藥參比製劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號），我中心組織遴選了第五十三批參比製劑（見附件），現予以公示徵求意見。

公示期間，請通過參比製劑遴選申請平台下「參比製劑存疑品種申請」模塊向藥審中心進行反饋，為更好服務申請人，反饋意見請提供充分依據和論證材料，反饋材料應加蓋單位公章，並提供真實姓名和聯繫方式。

公示期限：2021年12月20日～2021年12月31日（10個工作日）。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2021年11月18日

隨着國內創新藥研發的日益增多，為引導新藥研發企業充分理解創新藥臨床藥理學研究內容，進一步指導創新藥臨床藥理學研究和評價，藥審中心組織制定了《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》（見附件）。

根據《國家藥監局綜合司關於印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

附件：創新藥臨床藥理學研究技術指導原則

國家藥監局藥審中心

2021年12月17日

《藥品註冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》

第一章總則

第一條為規範藥品註冊核查與註冊檢驗啟動工作，根據《藥品註冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第 27 號）藥品註冊核查與註冊檢驗啟動工作相關要求，制定本工作程序。

第二條本工作程序對藥品註冊核查與註冊檢驗啟動的原則、程序、時限和要求進行規定。

第三條依據《藥品註冊管理辦法》，由國家藥品監督管理局受理的藥品註冊申請，藥品註冊核查與註冊檢驗啟動工作按照本工作程序執行。

第四條國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥品審評中心）基於風險決定是否啟動藥品註冊核查與註冊檢驗。

第五條藥品註冊核查包括藥品註冊研製現場核查、藥品註冊生產現場核查。其中，藥品註冊研製現場核查包括藥學研製現場核查、藥理毒理學研究現場核查和藥物臨床試驗現場核查等。

第六條基於品種因素和研發生產主體合規因素對以下2藥品註冊申請啟動註冊核查進行風險等級劃分：（一）藥品上市許可申請；（二）涉及藥品生產過程中處方工藝或生產批量重大變更，或者新增臨床試驗數據等的補充申請；（三）其他需要啟動註冊核查的藥品註冊申請。

第七條對於不同風險等級的藥品註冊申請，按照不同比例啟動註冊核查。

第八條國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱藥品核查中心）和藥品檢驗機構原則上按照已受理申報資料中的生產工藝（製造及檢定規程）和質量標準開展註冊核查與註冊檢驗；如藥品審評中心已核准生產工藝（製造及檢定規程）和質量標準，應按照核准的生產工藝（製造及檢定規程）和質量標準開展註冊核查與註冊檢驗。

第二章啟動藥品註冊核查考慮的風險因素

第九條啟動藥品註冊核查考慮的風險因素包括品種因素和研發生產主體合規因素。其中，品種因素包括藥物創新程度、藥品類型、工藝和設施等，研發生產主體合規因素包括參與藥學研製、臨床試驗、藥理毒理學研究以及生產製造的相關單位和機構既往接受核查的情況等。

第十條品種因素和研發生產主體合規因素依據風險程度分別劃分為高、中、低三個風險情形。

第十一條品種因素高風險包括以下情形：

（一）上市許可註冊申請：1.化學藥品創新藥和改良型新藥；2.中藥創新藥、改良型新藥、古代經典名方中藥複方製劑和中藥注射劑；3.生物製品；4.採用創新生產工藝或常規生產工藝中引入新技術，經評估可能增加風險的品種；

（二）補充申請：

1.涉及生產工藝或生產場地重大變更的疫苗和血液製品以及細胞治療產品等；

2.涉及生產工藝重大變更的中藥注射劑；

3.變更生產工藝後採用創新生產工藝或常規生產工藝中引入新技術，經評估可能增加風險的品種；

（三）其他應納入品種因素高風險的情形。

第十二條品種因素中風險包括以下情形：

（一）上市許可註冊申請：

1.脂質體、微球、微乳、長效或緩控釋製劑、吸入製劑等複雜劑型；

2.特殊化學藥品（包括合成多肽、小分子核酸、多糖、生物來源化學藥品、發酵工藝生產的化學藥品等）以及處方中含有大毒藥材的中藥民族藥等特殊品種；

3.採用非常規生產工藝的品種；

（二）補充申請：

1.除疫苗、血液製品以及細胞治療產品等外，涉及生產工藝或生產場地重大變更的其他生物製品；

2.除生產工藝重大變更外，涉及其他重大變更的中藥注射劑；

3.經評估，變更後採用非常規生產工藝的品種；

（三）其他應納入品種因素中風險的情形。

第十三條除上述品種因素高、中風險情形外，其他情形為品種因素低風險情形。

第十四條研發生產主體合規因素風險情形的劃分主要考慮以下方面：

（一）近三年在技術審評、註冊核查、監督檢查等過程中發現真實性問題的；

（二）近三年在註冊工作中發現存在《藥品管理法》第一百四十一條相關情形的；

（三）僅用於中國註冊的生物等效性研究數據由境外臨床研究機構完成的；

（四）藥品生產企業尚無同劑型品種上市的或近三年未接受過國內外監管機構註冊核查的；

（五）支持藥品上市的關鍵臨床試驗數據研究機構近三年未接受過國內外藥品監管機構註冊核查、監督檢查的；

（六）申辦方與臨床試驗項目研究機構之間（包括臨床試驗機構、中心實驗室、生物樣本分析檢測機構、承擔部分研究者職責的合同研究組織），或臨床試驗項目研究機構之間存在相關利益關係的；

（七）近三年有註冊核查、監督檢查等未通過的；

（八）近三年有註冊核查、監督檢查等被發現重大缺陷或重大不合規問題的；

（九）近三年有樣品檢驗不合格的；

（十）近三年有接到註冊核查通知後撤回藥品註冊申請，且未完成註冊核查的；

（十一）其他應考慮的研發生產主體合規因素。

第十五條原則上，第十四條（一）~（五）款屬於合規因素高風險情形，第十四條（六）款屬於合規因素中風險情形。對於第十四條（七）~（十一）款，在考慮合規因素風險情形時將結合研發生產主體最近一次接受註冊核查、監督檢查的情況，以及不合規問題發生時間和整改情況等，經綜合評判後，確定研發生產主體合規因素的風險情形。

第三章藥品註冊申請啟動註冊核查的風險等級判定

第十六條綜合品種因素和研發生產主體合規因素的風險情形，藥學研製與生產現場、藥物臨床試驗現場啟動註冊核查的風險等級劃分為高、中、低三個等級。原則上以品種因素和研發生產主體合規因素風險情形較高的確定藥品註冊申請啟動註冊核查的風險等級。

第十七條對於因合規因素高風險情形而納入啟動註冊核查高風險等級的，相應研發生產主體後續經過連續兩次註冊核查，核查結論均為通過且未發現重大不合規問題的，其合規因素風險降級為中風險。對於發現存在十四條（一）（二）款相關情形的研發生產主體，自查實之日起五年內，其合規因素風險保持為高風險等級不調整。對於十四條（三）款相關情形的臨床研究機構，其合規因素風險保持為高風險等級不調整。對於發現存在十四條（四）（五）款相關情形的研發生產主體，根據研發生產主體註冊核查情況相應調整其合規因素風險等級。

第十八條對於因合規因素中風險情形而納入啟動註冊核查中風險等級的，相應研發生產主體後續經過連續兩次註冊核查，核查結論均為通過且未發現重大不合規問題的，其合規因素風險降級為低風險。對於申報資料中發現存在十四條（六）款相關情形的除外。

第十九條研發生產主體既往註冊核查過程中發現存在重大不合規問題，且經後續註冊核查發現仍存在相關問題的，其研發生產主體合規因素風險升級為高風險。

第四章註冊核查啟動原則和工作程序

第二十條根據藥品註冊申請藥學研製與生產現場、藥物臨床試驗現場啟動註冊核查的風險等級判定結果，分別進行風險等級標註。

第二十一條根據藥學研製與生產現場、藥物臨床試驗現場啟動註冊核查的風險等級，分別按照不同比例啟動相應註冊核查。

第二十二條對高風險等級的藥品註冊申請應當啟動註冊核查；對其他風險等級的藥品註冊申請，按比例隨機啟動註冊核查。啟動註冊核查的計劃由藥品審評中心商藥品核查中心確定，根據需要及時調整。調整過程中涉及的重大問題，及時請示或報告國家藥品監督管理局。

第二十三條對於涉及非臨床藥效學、藥代動力學和毒理學研究的藥品註冊申請，根據風險情況啟動藥理毒理學研究現場核查。

第二十四條對於化學藥品 1 類、2.1 類製劑所用的原料藥，應啟動註冊核查；對於仿製境內或境外已上市的藥品所用的化學原料藥，如為單獨審評審批的原料藥，可單獨進行風險等級標註並按相應比例啟動註冊核查。如為與藥品製劑關聯審評審批的原料藥，可基於風險啟動延伸檢查。

第二十五條對於藥品註冊申請所涉及的輔料和直接接8觸藥品的包裝材料和容器生產企業、供應商或者其他受託機構，可在啟動註冊核查時一併啟動延伸檢查。

第二十六條確定啟動註冊核查的，藥品審評中心將註冊核查任務、核查所需的相關材料發送至藥品核查中心，由藥品核查中心按程序組織實施註冊核查；如有核查關注點，藥品審評中心在發送註冊核查任務時一併告知藥品核查中心。

第二十七條對於啟動藥品註冊研製現場核查的，藥品審評中心將核查任務、核查所需的相關材料發送至藥品核查中心並告知申請人。對於啟動藥品註冊生產現場核查的，藥品審評中心將核查任務、核查所需的相關材料發送至藥品核查中心，並告知申請人以及相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。

第二十八條不需要啟動藥品註冊生產現場核查的，藥品審評中心告知相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。

第二十九條審評過程中發現申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報等，需要現場核實的，應按相關程序對藥品註冊申請啟動有因檢查，提供線索材料，原則上提出檢查關注點，必要時進行抽樣檢驗。在審評任務許可的條件下，藥品審評中心派員參加檢查。對研發生產主體註冊核查被發現其存在真實性存疑、一致性或嚴重數據可靠性問題的，可對該主體涉及的其他在審9的藥品註冊申請啟動有因檢查。

第五章藥品註冊檢驗啟動原則和工作程序

第三十條申請人完成支持藥品上市的藥學相關研究，確定質量標準，並完成商業規模生產工藝驗證後，方可在註冊申請受理前提出註冊檢驗申請。對於化學藥品的上市許可申請以及需要註冊檢驗的補充申請，藥品製劑和尚未通過審評審批的原料藥原則上均應進行註冊檢驗。對於生物製品的上市許可申請以及需要註冊檢驗的補充申請，藥品製劑和原液原則上一併進行註冊檢驗，補充申請中未發生變更的原液不進行註冊檢驗。對於中藥及天然藥物製劑的上市許可申請以及需要註冊檢驗的補充申請，如處方中包括尚未取得藥品監督管理部門批准或備案的藥味或提取物，中藥及天然藥物製劑和相關藥味或提取物原則上一併進行註冊檢驗，補充申請中未發生變更的藥味或提取物不進行註冊檢驗。

第三十一條申請人可在藥品註冊申請受理前向中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）或者省、自治區、直轄市藥品監督管理部門提出藥品註冊檢驗，相關要求按照藥品註冊檢驗工作程序和技術要求規範執行。

第三十二條對於需要註冊檢驗的上市許可申請，申請人在受理前未提出藥品前置註冊檢驗的，在受理時向申請人開具註冊檢驗通知書，並告知藥品檢驗機構。對於上市後變更的補充申請，如需註冊檢驗的，原則上在受理時開具註冊檢驗通知書，特殊情形除外。

第三十三條對於審評過程中基於風險提出質量標準單項或部分項目覆核的藥品註冊申請，向申請人開具藥品檢驗通知書，並告知相應藥品檢驗機構。

第三十四條藥品註冊申請受理前及受理時啟動的註冊檢驗，中藥、化藥需要商業規模生產的三批樣品，生物製品原則上需要商業規模連續生產的三批樣品，特殊情形的除外。對於開展動態生產現場核查的品種，應抽取動態生產樣品。對於審評過程中提出的質量標準單項或部分項目覆核，原則上需要三批樣品開展覆核檢驗。

第三十五條在藥品審評過程中，發現申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報啟動有因檢查，如認為有必要進行樣品檢驗的，由藥品核查中心組織抽樣並封簽，按相關要求送樣。藥品審評中心通知相應藥品檢驗機構開展檢驗工作。

第六章工作時限和其他要求

第三十六條藥品審評中心應在藥品註冊申請受理後四十日內通知藥品核查中心啟動註冊核查工作，並將註冊核查相關資料移交至藥品核查中心。

第三十七條申請人應在遞交藥品註冊申請時，按相關要求遞交全套藥品註冊申報資料光盤。採用 eCTD 申報的註冊申請，按相關規定執行。申請人應在藥品註冊申報資料中如實、完整地提交研發生產主體既往註冊核查與監管檢查的相關信息。因申請人原因延遲註冊核查和檢驗等所占用時間不計入審評時限。

第三十八條針對因申請人原因延遲註冊核查、註冊檢驗，以及因品種特性及審評、核查、檢驗等工作遇到特殊情況確需延長時限的，藥品核查中心、藥品檢驗機構和藥品審評中心應及時溝通。

第三十九條藥品核查中心原則上在審評時限屆滿四十日前完成註冊核查工作，並將註冊核查情況、核查結果等相關材料反饋至藥品審評中心。對於啟動境外註冊核查的，原則上應在註冊階段完成核查，境外核查所占用的時間不計入相關工作時限。藥品檢驗機構原則上在審評時限屆滿四十日前，將標準覆核意見和註冊檢驗報告反饋至藥品審評中心。

第四十條對於註冊核查結論、註冊檢驗結論明確的，藥品審評中心予以接收。對於註冊核查結論、註冊檢驗結論不明確的，藥品審評中心與藥品核查中心或藥品檢驗機構溝通，待註冊核查結論、1112註冊檢驗結論明確後予以接收。

第四十一條已按程序啟動註冊核查和註冊檢驗的藥品註冊申請，將結合註冊核查和註冊檢驗結果進行綜合審評。

第四十二條符合以下情形的註冊申請，在受理後四十日內可暫不啟動相關註冊核查：

（一）需要補充臨床試驗研究的上市許可申請；

（二）申報資料顯示其申請藥品安全性、有效性、質量可控性等存在較大缺陷的；

（三）申請人提交的核查用資料不完整或不符合要求的；

（四）需啟動境外註冊核查的；

（五）其他暫不具備註冊核查條件的。

第四十三條對涉及境外藥品註冊現場核查的，按照境外檢查外事管理有關規定，結合境外監管機構審評審批和檢查情況等，參照本程序有關風險因素，由藥品審評中心綜合評估並商藥品核查中心提出境外核查任務。

第四十四條藥品審評中心統籌啟動註冊核查、註冊檢驗和未啟動註冊核查、註冊檢驗的同品種按照進入中心的順序出中心。同時，啟動註冊核查、註冊檢驗的品種，原則上應不影響未啟動註冊核查、註冊檢驗品種按時限完成審評。

第七章附則

第四十五條本工作程序的研發生產主體是指參與藥學研製、藥理毒理學研究、臨床試驗以及生產製造的相關單位13和機構。