西雅圖遺傳學公司（Seagen）與Genmab A/S近日聯合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批准抗體偶聯藥物（ADC）Tivdak（tisotumab vedotin-tftv），用於治療在化療期間或化療後病情進展的復發性或轉移性宮頸癌成人患者。該加速批准基於腫瘤緩解和緩解持久性數據，針對該適應症的後續完全批准，將取決於確證性臨床試驗中對臨床益處的驗證和描述。
一線化療後病情進展的復發或轉移性宮頸癌女性患者，可用的治療方法有限，對新的治療選擇存在重大未滿足需求。Tivdak將為這類患者提供一種新的單藥療法。
Tivdak是一種首創的（first-in-class）靶向組織因子（tissue factor，TF）的抗體藥物偶聯物（ADC），TF在一種包括宮頸癌在內的多種實體瘤上表達的細胞表面蛋白，與腫瘤生長、血管生成、轉移和不良預後相關。先前接受過治療的復發和/或轉移性宮頸癌，對標準療法通常表現出很有限的客觀緩解率，通常低於15%，中位總生存期（OS）僅為6.0-9.4個月。
此次批准基於關鍵II期innovaTV 204研究的結果。相關數據已於2020年9月在歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）虛擬大會上公布。結果顯示，Tivdak作為一種單藥療法具有顯著療效，可提供具有臨床意義和持久的客觀緩解：總緩解率（ORR）為24%、中位緩解持續時間（DOR）為8.3個月，且安全性可控。
innovaTV 204是一項正在進行的單臂、全球性、多中心研究，在101例復發性或轉移性宮頸癌患者中開展，這些患者先前接受過雙重化療（聯用或不聯用貝伐單抗）但病情進展，或接受過至少2種療法（包括至少一種含鉑化療）治療復發性和/或轉移性疾病。研究評估了Tivdak（每3周給藥一次）的療效和安全性。主要終點是盲法獨立中心審查（BICR）評估的客觀緩解率（ORR），關鍵次要終點包括緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性和耐受性。
結果顯示，Tivdak治療的ORR為24%（95%CI:15.9-33.3%），其中完全緩解率（CR）為7%（7例）、部分緩解率（PR）為17%（17例）。中位隨訪10個月或，中位DOR為8.3個月（95%CI:4.2-未達到）。啟動治療至獲得緩解的中位時間為1.4個月（範圍：1.1-5.1），一般在前2個治療周期內觀察到治療反應。亞組分析表明，無論腫瘤組織學、先前接受過的療法數量、對先前系統方案的反應、雙重化療聯合貝伐單抗作為一線治療，各亞組間的緩解率總體上是一致的。
中位PFS為4.2個月（95%CI:3.0-4.4）、6個月PFS率為30%（95%CI:20.8-40.1）。中位OS為12.1個月（95%CI:9.6-13.9）、6個月OS率為79%（95%CI:69.3-85.6）。研究中，最常見的治療相關不良事件（≥20%）包括脫髮、鼻出血、噁心、結膜炎、疲勞、乾眼症。
上述結果證實，Tivdak在這一難以治療的宮頸癌患者群體中誘導了具有臨床意義的持久緩解，並具有可控和可耐受的安全性。Tivdak的批准上市，對於復發性或轉移性宮頸癌女性患者來說是一個重大進步。
tisotumab vedotin作用機制（圖片來源：immunopaedia.org.za）
宮頸癌起源於子宮頸細胞，是全球女性癌症死亡的主要原因之一。據估計，在2018年，美國約有13000例女性被診斷為宮頸癌，約4000例患者死亡。在全球範圍內，每年有311000多名女性因宮頸癌死亡，其中絕大多數患者在發展中國家。在發達國家，常規醫學檢查和人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗已降低了宮頸癌的發病率。儘管取得了這些進展，仍有很多女性被診斷為宮頸癌，這可能會產生毀滅性的影響，特別是在復發和/或轉移性疾病中。
Tivdak的活性藥物成分為tisotumab vedotin，這是一種靶向組織因子（TF）的ADC藥物，結合了Genmab公司的TF靶向單抗tisotumab以及西雅圖遺傳學公司的ADC技術，該藥旨在靶向癌細胞上的TF抗原，並將細胞毒製劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E）直接遞送至癌細胞內。在癌症生物學中，TF是一種參與腫瘤信號傳導和血管生成的蛋白質，在絕大多數宮頸癌患者和許多其他實體瘤（包括卵巢、肺、胰腺、結直腸和頭頸部癌症）中過度表達。基於TF因子在許多實體瘤中的高表達和快速內化，TF成為了開發ADC藥物的理想靶標。
目前，Tivdak正由西雅圖遺傳學公司和Genmab公司聯合開發，作為一種單藥療法或聯合其他療法，治療復發和/或轉移性宮頸癌、卵巢癌及其他實體腫瘤。此外，雙方也正在評估該藥每周一次或每3周一次的給藥方案。
原文出處：Seagen and Genmab Announce FDA Accelerated Approval for TIVDAK™ (tisotumab vedotin-tftv) in Previously Treated Recurrent or Metastatic Cervical Cancer
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