醫藥魔方 - 4位大咖暢聊細胞療法7大熱點問題：體內CAR-T前景、通用型降價空間、臨床應用挑戰、市場規模暢想……－鑽石舞台

1月26日，醫藥魔方主辦的【魔方的朋友們】直播欄目非常榮幸在首期邀請到了中國細胞療法領域4位先行者：傳奇生物聯合創始人、CSO范曉虎博士，星奕昂生物創始人王立群博士，北恒生物CEO賀小宏博士，中科院廣州生物醫藥與健康研究院PI李懿博士，為大家帶來該領域面臨挑戰、最新進展、未來趨勢等分享。以下為一些精彩觀點，分享給大家。

討論一

1月6日，賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的科學家們在Science雜誌發表最新研究成果，通過注射包含mRNA的CD5靶向脂質納米顆粒（LNP），能夠在體內完整地產生治療性CAR-T細胞。對心臟疾病小鼠模型的分析表明，這種創新的治療方法能夠成功減少纖維化以及恢復心臟功能。如何看待這項技術的前景？

范曉虎：一方面，我對於整個基因療法行業的前景是樂觀的，但是對具體的某項新興技術的解讀還是比較謹慎的。CNS發表論文確實是影響力比較高，但也不是每個CNS的論文發現都最終能夠轉化成為實用技術或者產品。比如這個案例有些細節值得推敲。不管是用脂質體還是慢病毒等任何病毒載體來遞送臨時性的核酸物質用以生產體內CAR-T，它的持續性是比較短的，可能也會有免疫反應等方面的問題。但是該研究選擇的適應症是一個在小鼠模型上的心臟病變。實際上纖維化在人體是個長期的病理和修復過程，可能需要好幾年才會轉換成肥大型/擴張型心臟疾病。那這種臨時性或短期的CAR-T是否還能像小鼠模型顯示的那種效果，就不好說了。

另外，所謂體內CAR-T本身並不是非常新的東西，早就有很多人想過類似的Idea。當然，這類新技術方向是非常有意義的，總需要有人去大膽探索、嘗試創新突破，這尤其是需要依靠學術界。最終這一類新技術追求的不能只是發個好論文，還要有實實在在的在多項技術瓶頸方面的突破，同時這類技術的真正突破還要解決監管部門關於安全性方面的考量，要有可靠的數據，尤其是臨床數據來支撐。

當然，不光是新技術的安全性問題要解決，最終要經受住市場競爭和被資本認可還需要有突出的突破性的療效，至少不能低於經典的自體CAR-T在復發難治性惡性腫瘤上的表現，才有真正長遠的發展空間。這當然是很不容易的，可能需要很長時間去實現，去探索進化。

王立群：一個新的技術如果為了發文章，當然越創新越好。但實際上，從自體CAR-T細胞的血液瘤治療中，我們能看到的問題是，部分患者從PR（部分緩解）後來變成PD（疾病進展），這是因為CAR-T的持續性還不夠。從這一點來講，如果開發新的產品是以臨床問題為導向的話，可能一個更短壽命的CAR-T不是我們主要想去關注的。

這項研究在體內遞送mRNA來表達CAR，自然有其優點，可以減少製備時間。但特異性、臨床安全性值得考量，例如，是否會表達到其它細胞上，是否會引起基因組的不穩定。如果只是想不引起插入失活，不一定非要用mRNA做瞬轉，還有很多其他辦法，現在定點基因插入技術也很發達，基因編輯都能做。所以如果這項新技術也不是那麼理想的話，我覺得還不如先解決怎麼能夠把CAR特定裝到基因組的某一個點上，確保它不會對這個細胞的其他功能造成影響這個問題。

討論二

自體和通用型CAR-T各有怎樣的優勢，分別面臨哪些主要挑戰？

范曉虎：自體和異體CAR-T各有優勢，是不是可比我也是有點懷疑。對於通用型療法，像先驅的公司Allogene、Cellectis的產品這幾年一直在發表新的數據，也取得了不錯的進展，但在療效深度比如MRD陰性率，尤其是在從長期隨訪來看 PFS是很短的，最開始中位無進展生存期只有幾周，現在能達到幾個月，但是和動輒能夠達到幾十個月的自體CAR-T產品之間的差距，可能還要相當一段時間進行進化。目前通用型CAR-T對標競爭的應該主要是雙特異性抗體、ADC等等其他的一些大分子的生物藥品，還有其他的通用型細胞平台。

當然世事無絕對，也不排除某一種技術平台在產品設計，在工藝方面有很多匠心思考，並且在實踐中去驗證了，最終帶來了很大的突破，那麼應該未必是需要依賴大劑量，多次治療才能趕上自體療法。也就是說，很多人容易想到為了提高通用型CAR-T的療效就可以多次給藥，加大劑量，但這可能是捨本逐末的一個方向，更多的還是要在底層的創新邏輯上具有真正的創新。

總之，對於通用型、自體，我的看法是都有很多機會。我們不要想太多，但行好事，莫問前程。盡力把自己的能力發揮出來，把自己團隊的專長、經驗實力發揮出來做到極致，切記一定要創新。這個行業現在還有很大的空間，還在跑馬圈地，只要努力進取，大家都能占領一席之地。為了下個二三十年整個細胞基因療法領域突破都能夠有自己的貢獻，我們的創業者、科學家應該相互合作。就像國外市場公司之間競爭肯定是有的，但是大家的交流還是很開放的，希望我們中國公司也越來越有這種合作共享的精神，能夠找到共同合作點來合作。

討論三

細胞治療臨床應用面臨哪些挑戰？

王立群：從臨床上治療患者來講，首先自體CAR-T的安全是可控的，不管是細胞因子風暴還是神經毒性，已經被有經驗的醫生都能控制管理的很好，所以這方面沒有了。其次，對於療效，部分患者治療初期效果很好，但是最後仍然會復發或者變成進展。這又關係到產品質量的問題了。你可以想象CAR-T細胞與腫瘤細胞戰鬥，無論一個免疫細胞能殺50個腫瘤細胞還是100個，最後總有耗竭這個問題。而當患者身上的腫瘤細胞超過了 CAR-T細胞能夠搏鬥的量，腫瘤又會長回來。所以疾病復發不一定就是靶點的丟失跟修飾，業內很多為了應對該問題要做雙靶點CAR，實際上，大部分患者復發還是因為我們的CAR做的不夠結實，不夠持久，所以最後這場戰鬥沒打完，就從優勢變成了劣勢。

另外，在自體CAR-T的運用方面也是一個難題。CAR-T療法從醫院端的採血到最後製備完成再回輸到患者體內，這中間的操作步驟很講究。我們的要求是產品到了醫院端，儘可能讓護士醫生做最少的操作。所以從國內首個產品Yescarta 也可以看到，到醫院直接像輸液一樣就可以了，不存在操作上有多大的差異，但這個問題很關鍵。

當然，目前面臨的最多的挑戰還是患者可及性。因為自體CAR-T成本很高，導致價格高。企業可能會想各種辦法去幫助支付不起的患者做治療，但畢竟這也不完全是個慈善的行業，所以從這點講，也讓我們要去多想，怎麼開發新的產品，新的工藝使成本降下來，然後能夠讓價格也下來，以惠及更多患者。

討論四

相比CAR-T、CAR-NK，TCR-T其實算是一個「老技術」了，但是臨床轉化相對較慢，背後主要的原因是什麼？

李懿：背後的原因主要有兩個方面。一個是技術層面。TCR-T所工程化的分子是T細胞受體，相比於CAR-T所使用的抗體分子來說是非常難處理的。生理狀態的T細胞受體不僅是我們現在所用的αβ這兩個鏈，還有CD3分子在旁邊的膜蛋白，參與TCR/CD3複合體的裝配和穩定以及信號轉導。因此TCR的αβ鏈本身在進化上對穩定性的要求比在自然狀態下也即游離分子的抗體的要求低。所以在這種情況之下，把T細胞受體αβ鏈分離出來，其穩定性比抗體就差。然後進行工程化改造，再裝到T細胞上面，這個過程確實是挑戰性非常大。另外就是它的抗原確實是要複雜很多。對於這一點，一方面是其優勢，那就是較容易避免內卷；另一方面是難點，就是對於不同受眾群體，需要開發不同的產品。

二是由於TCR-T技術層面的問題，開展這方面工作的群體也相對較少，所以其推進的速度就會相對慢，吸引的資本也相對少一些。TCR-T的知名度可能在未來五年都不會超過CAR-T，但是十年之後是不是跟CAR-T有的比，就很難說了，因為到那個時候會有很多TCR-T產品出現，其在實體瘤方面也有更好的療效。那時資本的注入也會更大，從業的人也會更多，推進的速度就不一樣了，並且一些新的技術開發也會推動其發展。

討論五

通用型細胞療法相比自體細胞療法，成本究竟能降低多少？

賀小宏：目前，就北恒生物的一款產品，從前期的人、物料，包括折舊來看，大概在3萬多左右。當然，每款產品因為牽扯到最終工藝以及整體產能，最終差別也是蠻大的。這是初期的一個成本估算，等到商業化後還要考慮成本因素會更多，包括藥物經濟學等，計算起來更複雜。

討論六

如何避免研發到商業化階段少走彎路，如何在監管方面走得更順?

王立群：很多人如果不是真正在做產業化的話，不一定有這種意識，就是說在做細胞產品的時候，整個工藝的開發、CMC、工藝的監控，包括產品質量的監控對開發細胞治療產品的重要性。可能很多人還會覺得，先做了一個差不多，然後送去做IIT，看看臨床效果怎麼樣，好了就有信心可以找投資人融錢，然後就能把工藝開發好了，這個事情就做的很順了，風險很小。但實際上，這想法有它的片面性，甚至可能會誤導。因為細胞藥是個活細胞，它在某一個特定的時間點，特定環境被培養的好不好，它高興不高興，對其功能是有很大影響的。所以從這一點講，更主要的是我們要通過中控，最終產品的質量檢測來知道工藝跟產品的穩定性。也就是說不同時間節點做的產品，應該是非常接近的。保證了這點，我們再去做臨床試驗，哪怕是IIT，那個臨床數據才會有指導意義。否則產品在變，臨床結果也在變，最後如何總結分析，怎麼上升到一個新的認知？所以我想強調的是，要把工藝早早整合到產品的開發上面。

其次，現在治療血液瘤的單靶點雙靶點CAR-T產品，還是有不少企業在做，準備上市。這裡面比如做CD19的，也許自己有一個特定的抗體序列，可以申請專利。實際上在二代CAR的設計上面都沒有任何創新點的，那就導致產品沒有任何自己特有的東西。那麼剩下來可能真正能夠有一個門檻，有差異化的，也許就是一個很好的工藝。這個工藝好，包括保證產品的質量，也保證它商業化的可行性。所以這點很重要。

再就是過程本身，國家監管對我們的工藝，產品到底有什麼要求，這個企業一定要明晰。走彎路的很多因為一上來就不重視CMC，或者說沒有真正理解國家對CMC的要求。所以要強調的是，我們首先要非常重視CMC，重視產品質量，然後才去看臨床上到底能夠提供什麼更有價值的，能幫助到患者的產品。這樣的話，我覺得產品開發不應該是有很多無法避免的坑。那麼創新本身是有不確定因素，把這些全做好了也不一定能夠把一個產品做好。但這些要沒做好的話，哪怕是再好的創新，也不能轉換成產品。

討論七

已上市幾款CAR-T產品市場表現並不是很驚艷，如何看待未來的CAR-T市場？

范曉虎：不同國家不同地區的市場，它的邏輯可能也有所不同。最早上市的幾款自體產品都是17年在美國獲批的。這幾年它們的市場銷售是逐步上揚的。

在國際市場上的創新藥物不光是療效需要滿足臨床未滿足的需求，首發優勢當然非常重要。因為開發一款藥物，尤其全球市場開發藥物非常昂貴，它不光是一個產品、質量、臨床的比拼，還是資本的比拼，這就是燒錢的競爭。所以說真正能夠有自信，有決心燒到最後上市是不容易的。而這也給已獲批藥物帶來一個保護，因為模仿跟進式開發風險是很大的。如果一個競品與現有的產品療效相比，不是特別有競爭力，不是那種迭代性、顛覆性創新，靶點也差不多，那這個再去獲批，一樣要燒同樣的錢，甚至門檻更高，但是它在市場上存在價值或核心競爭力已經喪失了。

CAR-T自體產品目前是存在一些局限性，不光是成本和生產時間，產能也一定程度受限，尤其這個在供應鏈方面的。因為這些種種因素，加上它本身又是個自體化生產的邏輯，所以過去已上市的部分CAR-T產品在商業化階段的產能上升需要時間和積累，而且需要資金投入。在歐美建一個GMP的商業化生產設施，投資都是很多億美元的，這就造成了門檻很高，對於已經獲批，早獲批的產品會有一個很好的先發優勢。但是，如果後續的產品能夠在療效，安全性各方面有非常大的優勢（成本優勢最次要），那麼它有可能是在也同樣經過這一系列過程，尤其是作為細胞療法的末線往前線推進後，最終還可能拿到很高的市場份額。像best-in-class產品，甚至會占非常大的一個市場。因為畢竟治療腫瘤和治療其他自身免疫性疾病等常見病不一樣，它對於患者和他們的醫生來說是生與死的問題。對於醫生、醫護人員、患者及患者家屬來說，如果兩款產品在定價差不多的情況下，不管誰先批誰後批，只要available，只要產能有，那麼肯定是療效優先，療效為王。整體來說是這樣一個邏輯。國內也是去年剛剛批的產品，現在銷售數字還撲朔迷離，所以我現在是以國際市場的一些觀察邏輯來分享的。

我們中國的細胞療法不光去年是元年，未來應該是有一個非常好的前景的。支付的問題，商保的問題，大家一直在各種各樣的場合討論，我覺得這些都會往好的方向發展。國家也是支持創新的。那麼醫療需求在這裡，醫療價值在這裡擺着，企業也在不斷努力創新，包括上市後的一些變更，都是想把這個成本繼續降下來，同時把產能能夠提高上去，由於技術的革新和改進是無止境的，所以我對我們的行業發展是非常樂觀的。

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