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不同 Modality 藥物的研發趨勢：1. 傳統小分子、單克隆抗體、多肽；2. 雙/多特異性抗體，抗體藥物偶聯物；3. RNA 藥物，免疫細胞治療，基因治療，蛋白降解劑。
傳統小分子研發並非陷入「困境」：FDA 獲批新藥小分子占比從 90%逐步下降至 70%，但小分子藥物在全球銷售額前十中仍然占據重要地位。小分子和大分子各有優勢：小分子可口服，患者依從性高，胞內、胞外靶點均可，可過血腦屏障，分子穩定性好，易於儲存運輸，無免疫原性。但小分子最大的問題就是專利懸崖，而大分子製造難度較大，可替代性較弱。
傳統小分子靶向藥：迭代更新提高臨床獲益，靶點包括 ALK、EGFR、CDK4/6、PARP 等。ALK 抑制劑耐藥機制包括腦轉移。EGFR 能夠針對 C797S 突變，開發第四代分子，BLU945、BBT-176、
TQB3804，藥物包括阿美替尼、伏美替尼，EGFR 抑制劑主要是會造成突變，第四代 EGFR 抑制劑正在開發中。CDK2 抑制劑主要解決 CDK4 抑制劑的耐藥性。PARP2 抑制與血液毒性密切相關。
目前較為聚焦的熱點靶點是 KRAS，KRAS 過去認為是不可成藥的，但是隨着 Amgen 藥物 mirati上市，我們看到 KRAS 成藥的可能性，非小細胞肺癌中西方人群存在差異，從臨床效果來看，過去只能使用化療治療，現在能夠靶向治療，國內很多家公司都在做 KRAS 領域。G12D 腸癌突變很多，我們認為 G12D 將是下一個競爭非常激烈的領域。
雙特異性抗體高度集中在腫瘤領域：
全球雙抗研發熱點為基於 T 細胞殺傷功能，新一代的 CD3 抗體占主導，CD3/CD20 能夠解決過去我們需要用 CART 才能解決的問題。目前國內雙抗研發熱點為基於免疫檢查點：例如恆瑞的 SHR-1701（PD-L1/TGFβ），三期中，對待新藥需要更多耐心。
公司主要集中在腫瘤領域，這個領域競爭非常激烈，主要成功的案例是在血液瘤基於 CD3 等。最早上市的是 Amgen 藥物，但是在細胞因子風暴上遇到了很多困難，改造也不方便，新一代的
CD3 解決了之前碰到的問題，從某種意義上，CD3/CD20 已經解決了過去遇到的問題。
我們會希望在實體瘤上看到更多進展，國內康方的第一款雙抗 PD-1/CTLA-4 抗體獲批上市，我們目前三期在做以 PD-L1 作為 background，利用 TGF-β改善腫瘤微環境和抑制腫瘤轉移，很多人說 GSK 已經停掉了，但是我們的抗體比例不同，還需要在臨床上做探索，需要更多耐心對待新穎藥物的應用，國內雙靶點不比國外差。
雙抗研發熱點還包括基於 NK 細胞殺傷功能，這個在安全性上可能會更可控。
ADC 抗體藥物偶聯物，「萬物皆可偶聯」ADC 除去用抗體作為靶向組分以外，還可以用多樣的組分，例如抗體片段、甚至小分子來作為靶向部分，未來做非腫瘤 ADC 還可以應用得更多，比如把糖皮質激素進行偶聯。
抗體偶聯藥物的靶向部分和 payload 多樣化，目前 ADC 在研靶點高度集中，差異化開發難度較大，但目前西雅圖市值很高，說明 ADC 前景很好。
國內 ADC 藥物研發火熱，很多廠家都在做，賽道競爭激烈，國內 ADC 藥物 IND 申報數量總體趨勢上升，靶點高度集中在 HER2、Trop2 及 Claudin18.2，目前恆瑞已申報 8 款 ADC。公司做小分子的經驗可運用至 ADC 上。一個安全有效的 ADC 做起來並不容易，公司從 2010-2011 年就開始做 ADC 平台，建立好平台之後，很快能產生一系列化合物，ADC 和生物藥、小分子經驗密切相關。
新型細胞毒素 Payload 迎來新突破，Enhertu 治療 HER2 低表達乳腺癌，安全性迎來突破，重新復發的可能性較低，故 ADC 優勢較大，傳統 HER2 低表達人群，PD-L1 是沒有效果的，
Enhertu 對這部分人群得到了很好的臨床效果，這給乳腺癌患者帶來了很大的希望，美國差不多有 500 萬患者，每年新患 20 多萬患者，該 ADC 藥物可以給這些患者帶來更多生存獲益。在多樣化探索 Payload 時，可以探索核素、免疫激活劑 siRNA 等。使用 PSMA 的小分子，核素作為 payload 的 ADC 可治療前列腺癌，對前列腺癌晚期患者有較好的療效，尤其晚期前列腺癌患者人數很多；將免疫上調和毒素相結合，以免疫激活劑作為 payload 可能會既有免疫激活劑的
功能又有毒素的功能，從而讓「冷」腫瘤轉化為「熱」腫瘤；此外，還可以將小核酸進行偶聯，若能實現這個轉變，則是在腫瘤治療實現超越，讓抗體擁有遞送的功能，將 siRNA 作為 payload 是一個創新的想法，值得投資關注。國內可以形成具有自主知識產權的脂質納米顆粒，對小核酸藥物而言，siRNA 已經非常成熟了，專利也可以用到，需要修改的就是 linker部分，故而遞送是小核酸藥物成功與否的關鍵步驟。
4.核酸藥物大有可為：siRNA、mRNA、環狀 RNA
針對核酸藥物，高效、安全的遞送系統是開發關鍵，成功的遞送系統需要具備的六大特徵包括基於脂質的遞送系統，聚合物和基於聚合物的納米顆粒以及主動靶向核酸藥物。新冠疫情已經觸發了 mRNA 藥物的研發熱潮，目前環狀 RNA 技術前景可期，環狀 RNA 是一類天然存在於體內的 RNA，參與細胞功能，環狀的穩定性更高。環狀 RNA 生產成本較低，精細化以後產生蛋白的效率更高。
5.腫瘤免疫細胞療法：
全球管線持續增長中，多數仍在 1 期臨床階段，血液瘤靶點集中於 CD19、BCMA、CD22，實體瘤則靶點分散，國內免疫細胞療法發展較為迅速。國內是全球細胞靶點較多的國家，解決腫瘤免疫細胞治療的生產問題以及支付問題後會讓他的市場更大，如果能夠進入醫保會對其發展更好，否則其市場非常有限。
6.蛋白降解劑：
傳統意義上只有少數蛋白（20%左右）可通過小分子選擇性調控蛋白功能的機制從而實現調 控，而 80%左右與疾病發生相關的蛋白包括摺疊蛋白、轉錄因子以及非酶催化的蛋白等難以成藥。IKZF1/3 分子膠 CFT7455 初步臨床數據顯示其安全性堪憂，還是需要找到一個正確的分子持續探索。目前更多降解技術都在探索中，包括胞內蛋白降解、胞外/膜蛋白降解、磷酸化蛋白降解等，希望能夠降解更多難成藥靶點。
蛋白降解劑把傳統概念上不能成藥的靶點開發成了可能成藥的靶點，故非常有意義，但是開發過程中也會遇到較大困難，真正進一步要擴展該領域，需要超越前列腺癌、乳腺癌領域，把不能成藥的靶點，把細胞內不想要的蛋白降解掉，這是我們想做的事情。
腫瘤如果能實現靶向治療，安全性會更可控，ADC 治療也會需要忍受一些毒性，化療結合抗體的靶向化療還是會存在毒性，之後需要更精準細分的靶向治療，這也將會是行業更主要的發展方向，更精細化則需要首先找出這個概念，這需要成本，而且需要考慮市場空間，如果沒有政策層面的支持，那麼還是會有一點難做。
一個公司需要有各種平台支持多樣形式分子的產生，只有這樣才能夠在行業內活下去，公司不斷投入進行研發「免疫+免疫」，除去 PD-1+CTLA-4 組合以外，還有一些成果。而且公司在
「免疫+ADC 靶向」發展中也投入更多工作。
腫瘤發現得越早能夠給患者帶來的生存可能性會更大，政府層面可以做一些腫瘤方面的宣傳，做一些腫瘤早期預防。隨着生活水平提高，大家也願意出錢。如今特異性皮炎已經成為了很大的市場，過去人們可以忍一忍，如今隨着生活水準變好，人們都願意進行治療，並且針對腎病公司也在研究中。
7.不同治療領域的研發趨勢：
2010-2019 年化療市場份額下降了 17%，相當於 39 億美元，靶向治療藥物的銷售總額增長了
560 億美元（包括激酶抑制劑、靶向單克隆抗體，不包括檢查點抑制劑和其他靶向藥物），公司需要有各種平台和技術的支持從而豐富研發管線，在腫瘤免疫治療領域，聯用療法占主導，
2021 年新啟動的臨床研究中，聯用療法占比近 90%，更多臨床研究探索早期腫瘤治療，FDA 計劃今年底推出 Project FrontRunner，鼓勵癌症早期治療。基於發病機制探索自身免疫性疾病的靶點，包括針對呼吸系統、特應性皮炎、SLE。
代謝性疾病是值得關注的領域，尤其糖尿病患者對胰島素有較高需求。公司致力於實現更為高效方便的胰島素，GLP-1 是多肽注射劑，研究者試圖研發小分子 GLP-1 受體激動劑，這個很難出成果，但經過很多公司努力，效果還不錯，國內有 6-8 家都在做這個項目，公司也在加速 中。
慢性腎病擁有巨大的市場潛力，糖尿病會引起糖腎，中藥吃太多也會引起腎病，輸液太多也會引起腎病。公司也在積極研究產品，目前較為成熟的產品包括 SGLT2 抑制劑，SGLT2 對糖腎效果不錯，公司會希望將 SGLT2 做個組合，應用到更為廣泛的領域。新機制產品有鹽皮質激素受體（MR）拮抗劑等。
Q&AQ：國內創新藥出海較少，醫保局公布了創新藥創新製劑創新器械可以不按照 DRGs 支付，什麼時候是國內創新藥全球化？
A：DRGs 在美國適用範圍較為廣泛，但在中國施行較難，因為國內僅醫保，故創新藥若有同靶點的進入沒問題，但價格需商量，公司目前在做的創新藥是現有藥品不能解決的問題，政府政策較好，支持企業創新，國際化並不簡單，需要在海外把藥物臨床完成，但是需要巨大的投 入，傳統的中國公司在海外完成臨床可能需要找海外公司合作才能夠更好的完成。
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