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原文題目：Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids通訊作者：Madeline A. LancasterDOI：10.1038/s41586-021-04330-4男性和女性大腦差異的生物學基礎一直難以在人類身上闡明。最顯着的形態差異是大小，男性個體的平均大腦比女性個體大，但對這種差異如何產生的機械理解仍然未知。這裡作者使用大腦類器官表明雖然性染色體補體對神經發生沒有明顯的影響，但性類固醇（即雄激素）導致皮質祖細胞增殖增加和神經源池增加。轉錄組分析和功能研究證明了對組蛋白脫乙酰酶活性和 mTOR 通路的下游影響。該表明雄激素特異性增加興奮性神經元祖細胞的神經源性輸出，而抑制性神經元祖細胞沒有增加。這些發現揭示了雄激素在調節興奮性神經元數量中的作用，並代表了朝着了解人類性別相關大腦差異的起源邁出了一步。圖 1：雄激素通過增加放射狀膠質幹細胞的增殖導致基底祖細胞擴增。基於性別的大腦差異是有爭議的，但否定它們的存在會對所有性別和性別以及開發準確的診斷工具和有效的藥物產生不利影響。最顯着的差異之一是對某些神經系統疾病的不同易感性，例如自閉症譜系障礙 (ASD)和精神分裂症，這表明大腦結構和/或功能存在差異。事實上，幾十年的模式生物研究揭示了許多性別特異性的形態和行為差異。然而，人類性別特徵的存在仍然是一個激烈爭論的話題，特別是因為這種差異不是二態的，而是具有大量重疊的連續體。儘管如此，在大小上的數量差異已經確立，成年男性個體平均具有更大的腦容量及神經元密度。大小差異在新生兒時期就存在，然而，這些尺寸差異如何產生仍有待確定。圖 2：轉錄組學揭示了 HDAC 和 mTOR 參與雄激素介導的表型。性分化有兩個主要來源：細胞內在染色體補體和循環性激素。性激素對大腦發育的影響已在小鼠中進行了更廣泛的研究，其中睾酮通過轉化為雌二醇而具有男性化作用。因此，違反直覺的是，是雌二醇，而不是睾酮，它使小鼠大腦男性化。然而，對非人類靈長類動物的研究指出了不同的機制，並且齧齒動物大腦性別化的二元性質與人類有很大不同。此外，研究主要集中在性二形核上，但人類最顯着差異的潛在機制，大腦大小仍有待研究。
由於人類基於性別的大腦差異仍然存在爭議，作者試圖從細胞生物學和機制的角度為這個問題提供一些澄清。作者的研究結果揭示了暴露於雄激素後放射狀膠質幹細胞向增殖分裂的轉變，導致男性和女性大腦類器官中神經元數量的最終增加（圖3f）。這揭示了由雄激素的存在決定的主要由細胞外在驅動的性別差異，這將符合大腦性別相關表型的非二元性質，因為女性胎兒也具有來自發育中的腎上腺的低水平的雄激素和可能來自胎盤。雄激素反應的微妙、細胞階段依賴性和動態特性需要未來的研究，特別是在女性個體表現出較大尺寸的不同大腦區域的背景下。在齧齒動物中，雄激素被認為主要通過在大腦發育過程中轉化為雌激素起作用，與此一致，作者的小鼠類器官試驗顯示 DHT 沒有影響，而雌激素導致基底祖細胞增加。這種與人類數據的差異表明靈長類動物與齧齒動物的差異，非人類靈長類動物研究進一步支持了這一點。然而，有必要進一步研究雌激素本身在人類大腦發育過程中其他階段或過程中的作用。在雄激素下游，作者的功能研究指出 HDAC 和 mTOR 信號傳導介導對神經祖細胞的影響。HDAC 和 mTOR 活動與 ASD 和精神分裂症有關，這兩者也表現出性別偏見並呈現性別差異表現。值得注意的是，作者觀察到雄激素對興奮性（但不是抑制性）神經發生具有特定作用，這表明它們在調節興奮性與抑制性神經元的平衡方面發揮作用。沿着這些思路，有一些證據表明 ASD 和精神分裂症可能具有興奮性與抑制性神經元比例失衡的病理生理機制。因此，作者的研究結果能夠鞏固這些不同的觀察結果，並指出雄激素是這些疾病的潛在因素，並揭示了雄激素在神經元數量中的作用，這會影響大腦的大小。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04330-4
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