結論可以直接跳到最後專家組討論問題部分，或者投票部分。Pazdur也在但是沒有投票權。會議會首先介紹ORIENT-11三期臨床以及FDA觀點，然後才展開對主要議題的討論。如果外國數據適用於美國人群和美國醫療實踐，研究由具有公認能力的研究人員進行，並且 FDA 通過現場檢查或其他適當的方式對試驗數據進行驗證，則可以批准僅基於外國臨床數據的上市申請方法。不滿足任何這些標準將導致僅根據外國數據無法批准申請。FDA重申：如果外國數據適用於美國人群和美國醫療實踐，研究由具有公認能力的研究人員進行，並且 FDA 通過現場檢查或其他適當的方式對試驗數據進行驗證，則可以批准僅基於外國臨床數據的上市申請方法。不滿足任何這些標準將導致僅根據外國數據無法批准申請。FDA認為ORIENT-11沒有對OS作為終點評估，迄今為止，FDA對轉移性非小細胞肺癌一線免疫治療方案的所有批准都是基於總體生存率的統計學改善。鑑於這一先例，單一國家的外國數據是一個較少的終點，並且沒有為患者提供治療終點，相反，由於缺乏對總生存期的測試，它只提供了不確定性。ORIENT-11 在設計上顯示缺乏多樣性。FDA對臨床的48個臨床中心進行調查，肯定了信達臨床人員的專業並認為可以減少FDA對信達數據的完整性擔憂，但是對照組不適合。為了解決 FDA 對美國人群適用性的擔憂，申請人提出了一項隨機、非比較研究，包括來自美國、歐盟和中國的 150 名患者，比較兩種劑量的 Sintilimab。FDA認為這個提議不足以降價沒有多元化人種、以及關於主要終點OS的要求。在已經這麼多PD-1的情況下，FDA認為信迪利單抗沒有提供足夠的益處，並認為如果信達禮來與國際監管機構進行早期溝通， FDA 將就對照組和研究終點的選擇提供適當的建議。Sintilimab 已在 4,000 多名涉及多種腫瘤類型的臨床試驗患者中進行了評估，包括招募了 700 多名患者的一線非小細胞癌研究。在中國獲得了四個適應症的批准，以及超過170,000 名患者的上市後安全數據。信達在ORIENT-11的臨床成功後，認為有看到FDA清晰的使用外國數據申報的路徑，決定向 FDA 提交申請。我們在 2020 年與 FDA 會面了 3 次，然後在 2021 年 3 月提交了我們的BLA。在這些臨床會議上，FDA 表示可能會要求獲得美國患者群體的上市後數據。因此，我們在 2021 年 10 月與 FDA 的會議上提出了這樣一項研究。信達認為有美國PK數據的支持，認為中國和美國對非小細胞肺癌的診斷和治療是相似的，也認為Sintilimab加化療具有與其他批准的 PD1 抑制劑一致的可接受的安全性特徵，將提供證據證明 ORIENT-11 的數據基於這三個原則適用於美國人群。開始由信達的顧問團隊Mark 介紹NSCLC的標準療法。。。非小中美治療方案類似，不同點在於中國肺癌生物標誌物突變的比例更高，多種其他 PD1 抑制劑聯合各種化療方案具有一二線、鱗非鱗的適應症。然而，唯一獲批用於該療法的PD1 抑制劑是 Pembrolizumab。在整個時間範圍內，非小細胞肺癌的護理標準在美國都在不斷發展。因此，SOC也在不斷改變。例如，Pembrolizumab 單藥療法成為美國 PDL1 患者大於或等於 50% 的一線護理標準。同時，EMPOWER-LUNG 1（之前再生元獲批的一個PD-1臨床）也是在美國以外完全啟動，也是在Pembrolizumab獲得批准後，該藥物才獲得批准。後面大概就是講目前有是三個一線PD1+化療組合獲批，然後療效和安全性也是十分相似，所以說明可以PD-1可以被當做同一類治療方法看待。-------------開始ORIENT-11臨床的介紹在中國直到 2019 年 3 月，即 ORIENT-11 中最後一名患者被隨機分配前四個月，PD1 檢查點抑制劑才被批准或用於一線治療，那個時候已經近 80% 的患者入組。K藥雖然獲批，但並未列入國家報銷藥品目錄。選擇PFS作為重點，是因為PFS沒有因進展後治療而複雜化。2018 年初也有與中國CDE當局討論了研究設計。申請人認為雖然總生存期OS是次要終點，但是其分析方法在統計分析計劃中有預先指定。ORIENT-11 在中國進行，有 48 個具有腫瘤學專業知識和大量患者的學術中心。研究地點遍布大、中、小城市，所有地點都曾有過多區域臨床試驗的經驗。FDA 在 48 個研究地點中的 10 個進行了 17 次檢查，四次檢查產生的觀察問題通過設計的糾正措施得到充分解決。12 次檢查沒有發現任何結果，而 1 次檢查仍待定結果。（顯示臨床高質量，具備有能力經驗的臨床研究者）認為符合使用外國數據批准的規則：1. 研究必須由具有公認能力的臨床研究人員進行 2. FDA 必須能夠通過現場檢查和其他適當的方式驗證數據 3. 中國數據可以應用與美國包括 ：中國和美國相似的臨床實踐、中美人群的藥物PD類似，有足夠的證據證明Sintilimab 在美國人群中的療效和安全性將與 ORIENT-11 的中國人群研究相似。此外，該藥物類別有足夠的臨床經驗，可以保證該類別在具有療效安全性的患者中表現相似。藥代動力學特徵是基於 514 名患者的數據。有很多內在因素包括體重和風險，這些因素與證明對美國人群的適用性最相關。ICH E5指南認為 在涉及國外臨床數據的適用性時強調種族因素。該指南表示，如果藥理學同一類別的其他成員已經在新地區進行了研究和批准，並且給藥方案與原始地區相似，則更容易得出不同地區的PD數據是相似的。對於那些在美國和中國都批准用於相同適應症的 PDL1 藥物。無論種族或民族，劑量和給藥間隔都是相同的。對於所有被批准用於非小細胞肺癌的 PD1/L1，都沒有要求對不同種族或民族進行調整。根據16 項隨機對照試驗中的患者。此處顯示的數據是超過三個不良事件的優勢比。Sintilimab 和化療的概況與其他藥物相當。總之所有數據在中國患者中顯示出積極的獲益風險特徵。數據適用於美國患者。我們展示了中美之間的臨床實踐標準。關於PFS的解釋：禮來認為FDA指南指出，PFS 可能適合作為主要功效作為藥物批准。因為如果試驗證實治療效果幅度很大，如果缺乏真正的治療，這是極不可能取得如此清晰的療效。關於禮來提出的補充數據：上市後研究的目的是在代表美國患者觀點的不同人群中提供額外的療效、安全性和 PK 數據。還將研究評估以患者為中心的六周給藥方案的額外隊列。我們期待與 FDA 繼續討論，以進一步優化這一研究概念。如果需要使用 FDA 指導研究的標準統計假設（OS+頭對頭），這樣的試驗將面臨重大的可行性挑戰，它需要招募 2,000 多名患者，需要 7 年時間才能完成。相反，我們提出了一項更集中、更高效的商業化後研究，以在多樣化的西方人群中生成更多數據。我們在 10 月份與 FDA 會面，討論了這樣一個提議。此處顯示的研究考慮了 FDA 的反饋，包括在西方和中國患者之間直接比較 Sintilimab 加化療。-------------------FDA的陳述來了越來越多的腫瘤開發項目完全或主要基於來自中國的臨床試驗和數據，其中至少有 25 個申請計劃提交或目前正在 FDA 審查。越來越多的單一國家試驗與國際共識指南 ICHE17 不一致，該指南提倡將多區域臨床試驗作為全球藥物開發的首選方法。多年來，多地區臨床試驗一直作為藥物上市申請的基礎，美國有大量註冊。多區域臨床試驗允許評估區域一致性，以直接比較跨地理區域和患者亞群的安全性和有效性結果。單一國家試驗通常需要重複或順序橋接研究，FDA認為這種模式延遲了藥物批准的時間，還不如三期直接上全球多中心臨床。雖然 FDA 承認藥物成本是一個對患者有重大影響的重要社會問題，但 FDA 不能在監管決策中考慮藥物定價，這不應該成為委員會今天考慮或討論的一部分。ORIENT-11 在美國是不可行的。關鍵問題是研究人群完全由來自一個國家的亞洲患者組成。雖然中國是一個多民族和多民族的國家，但 ORIENT-11 研究人群並未反映美國肺癌患者的種族和民族多樣性。接受此類研究和類似研究與行業範圍內對臨床試驗公平代表性的承諾相衝突。儘管獲得了多項基於免疫療法的批准，但參加 ORIENT-11 的患者可能尚未完全了解低於標準的化療控制組。雖然對有限的臨床地點進行了檢查，但申請人在多區域臨床試驗中的先前經驗有限。（似乎FDA質疑臨床人員有足夠經驗的說法）根據 CFR 第 314 節，如果外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐，則可以批准基於唯一臨床數據的營銷申請。研究由具有公認能力的研究人員進行，FDA 通過現場檢查或其他適當方式對試驗數據進行驗證。不滿足這些標準中的任何一個都將導致僅基於外國數據的申請無法獲得批准。（這個說法不就符合禮來剛才的說法？）CFR 還指出，FDA 將根據藥物的性質和所考慮的數據以靈活的方式應用該政策。在特定情況下，可能需要採用靈活的方法來評估外國數據的要求，但這些都不適用於 ORIENT-11。如果數據滿足美國患者未滿足的醫療需求，則可能需要採用靈活的方法來接受外國數據。接受外國數據對於美國的罕見病也很重要，例如在美國進行試驗非常困難，但在疾病更常見的國家更可行。在沒有現有療法的情況下申請同類別的新藥也可能具有靈活性。ICHE17之前的ICHE5 規則，描述了使用橋接研究將外國數據從一個地區外推到另一個地區。在過去的幾十年裡，這種情況通常會受到日本等亞洲國家的歡迎，包括通過多區域臨床試驗將研究與人群聯繫起來。雖然 ICHE5 的精神是共享創新，但這一戰略有兩個問題。首先，橋接研究可能無法完全解決有關普遍性的問題，因為它們較小，往往是非隨機的，並且依賴於反應率或藥代動力學，而不是原始試驗中使用的終點，例如總生存期。其次，ICHE5 依賴於通常在原始試驗完成後進行的橋接試驗，導致重要藥物延遲到達患者手中。因此，許多亞洲國家增加了對多區域臨床試驗的參與，以避免依賴重複試驗和順序橋接研究。從 1990 年代後期到 2017 年ICH 演變。國際監管機構不再認為順序橋接策略是一種理想的方法。相反，他們強調多區域臨床試驗，以提高藥物開發效率和同時獲得全球批准。在過去十年中，與其他亞洲國家（分別以藍色和橙色描繪）相比，中國在多區域臨床試驗中的參與有限。目標是讓來自中國的患者參與多區域臨床試驗。現在FDA是使用ICHE17來進行審評，1. 17強調多區域臨床試驗，因此可以直接比較地理區域和其他亞組的結果。2. 製藥行業支持在臨床試驗中展示包容性和多樣性，接受來自單一數據的數據並不符合種族和民族多樣性的概念。主要說明K藥獲批並且K藥臨床數據已經在審批之前廣泛宣傳，ORIENT-11的研究是這個時間點之後才啟動，因此在 ORIENT-11 啟動時，一線轉移性肺癌的護理標準發生了重大變化，使得化療成為不合適的比較組。它不可能在美國進行，因為它不再適用於美國的醫療實踐。鑑於 Pembrolizumab 化療在臨床和統計學上顯示出對總生存期的顯着益處，研究人員不應該將患者納入化療控制組。FDA認為申請人在任何時候都沒有就研究設計或試驗進行諮詢 FDA。如果諮詢了 FDA，可能會建議將 Sintilimab 與 FDA 批准的具有總生存期終點的抗體進行正式的頭對頭比較。這裡主要挑戰禮來剛才說選擇PFS的好處是免除進展後繼續治療會混亂藥物效果：總生存期被認為是最可靠的癌症終點，並且在可以合理評估時是首選。美國人已從多種獲得批准的方案中受益，並獲得了顯着的收益和生存。K藥試驗早在 2015 年就設計了終點並與 FDA 協商。儘管有先例，但在 ORIENT-11 中沒有進行統計測試。該應用依賴於臨床意義較小的終點，主要是 PFS。申請人表達了對PFS後繼續用藥的擔憂。然而，在其他基於免疫治療的肺癌方案研究中允許交叉並最終證明了 OS 益處，削弱了申請人的立場。申請人還強調了不同臨床的比較，將自己與其他幾種 FDA 批准的具有統計學顯着 OS 益處的抗 PD1 抗體進行比較。但是，我們不能依賴交叉試驗比較來制定監管決策，並且每個PD-1都必須依賴其自身的臨床數據。挑戰禮來關於中國標準在三期臨床啟動時還沒有升級為PD1的說法：2018年中國當時的護理標準不適用於肺癌一線治療已轉為包括免疫治療的美國患者。申請人稱 Sintilimab 在中國和美國患者之間具有相似的藥代動力學，但是沒有提供足夠的PK 數據，特別是在代表性不足的少數患者中，無法得出相似性結論。第三，申請人表示信迪利單抗在中國和美國患者之間具有相似的療效和安全性。然而，Sintilimab 尚未在任何美國肺癌患者中進行研究以得出這一結論。臨床基線差異：ORIENT-11的研究人群與美國患者相比存在關鍵差異，這會影響研究結果的分析結果。ORIENT-11中位年齡為 61 歲，低於美國患者的中位診斷年齡。ORIENT-11 中 76% 的患者是男性，但在美國接近 50% 的患者是女性。85% 是現在或以前的吸煙者，比 ORIENT-11 還多。然後FDA拿了K藥臨床基線和入組人群來比較。。。關於沒有提供足夠的 PK 數據：申請人提供了人群、PK 分析，以比較 Sintilimab 開發計劃中 475 名中國患者和 39 名患有各種癌症的美國患者的 PK 特徵。在美國患者中，沒有人患有非小細胞癌，其中 30 名是白人，3 名是黑人，5 名是亞洲人——對於這項分析，所提供的數據表明白人和中國患者之間的 PK 沒有臨床上顯着差異，也沒有顯着影響體重上PK。然而，患者數量太少，無法與包括黑人患者在內的美國少數族裔進行 PK 比較。此外申請人並未提及亞裔患者與非亞裔患者相比具有更長的總生存期，這表明種族差異可能會影響預後。關於臨床檢查：Sintilimab 等新分子實體的應用需要進行現場檢查，並驗證臨床試驗數據的準確性和可靠性。然而，FDA雖然調查了一些臨床試驗地點的樣本，但並沒有完全捕捉到數據質量的異質性和不同地點的研究行為。2016年，中國國家食品藥品監督管理總局發布報告稱，在對中國1600多個藥品申請的調查中，80%的申請應因擔心數據造假或不合格而被撤回。雖然已採取措施解決 2016 年提出的問題，但 ORIENT-11 是在 2018 年之後不久啟動的，目前尚不清楚 2016 年報告中包含的任何站點是否涉及 ORIENT-11。先前參與多區域臨床試驗以及與 FDA 和其他國際監管機構的互動為試驗條件提供了信心。Q：關於美國的臨床研究人員沒有更新該試驗的同意書以反映這些患者管理該疾病的標準變化。這很令人困惑，因為在美國，我們無法在更新後的同意書下做到這一點。（第一個問體是關於臨床檢查是否具備足夠的專業性）另外，今天在這裡很難與患者討論 ORIENT-11 的結果，但由於 FDA 沒有要求委員會評估試驗的安全性和有效性，因此，申請人在我看來確實不需要基於數據的監管靈活性？A: 接受檢查的兩名調查員都從未接受過 FDA 檢查，而且我們確實發現報告不足，所以認為整體數據值得質疑鑑於這只是 48 個站點中的兩個站點的完整性。Q: 是否有不適當的隨機化、不適當的揭盲、人工合成數據或任何其他不當行為的證據？FDA 是否認為他們的檢查有任何不足或因任何原因受到阻礙？（關於FDA認為18年的臨床，可能會有16年臨床質量問題的遺留）A: 根據已調查的兩項臨床試驗和申辦方的遠程評估，我們看不到任何欺詐證據。也沒有發現任何數據問題或數據完整性問題，有一些關於並發藥物和不良事件的報告不足。我認為 FDA 真正需要強調的一點是，檢查和數據驗證的範圍是有限的。FDA不能訪問每個站點並回溯提交給 FDA 的每條數據。這就是以前的歷史和對具有已確認數據經驗的調查人員的依賴。這也是我們強調多區域試驗的原因之一。當您進行多區域試驗時，您可以查看不同國家/地區的站點，看看在不良事件報告、療效方面的差異，然後比較它們，看看這裡是否有異常值。Q: 問禮來的，我可以理解將 PFS 作為主要終點，但為什麼不將總生存期作為臨床終點，就像在其他一些試驗比如k藥189臨床的主要終點呢？A: 覺得是一個合適的終點，我們不能低估總體生存率，這是預先指定的、終點是明確的、有高度的患者隨訪。大規模數據使得它極不可能導致改變。（不太懂這裡）Q: ORIENT-11對照組病人的治療效果似乎跟預期更好？A: 禮來認為k藥試驗中對照組數據反而是顯得特別不正常的差。Q：問禮來，有沒有ORIENT-11在不同臨床中心的患者基線和不同PDL1表達程度的分組數據？A: 對照組和信迪利組的PDL1是按照大過等於1%、<1%、>50%去分組的Q: 問FDA，在臨床啟動後FDA有跟申報者會面，那個時候FDA有沒有指出臨床終點選擇有問題？A: 在獲得初步結果和療效結果之前，FDA 不知道該試驗正在進行中。試驗已完成計算。他們帶着他們的無進展生存結果來找我們。我們當時告訴他們，對美國人口的適用性和普遍性存在擔憂，我們確實討論了要求提供更多數據的可能性，雖然沒有明確表明什麼樣的數據是需要的，但是有表達研究人群沒有充分代表美國人口以及關於聯邦法規對多人種試驗的要求。在整個行業中眾所周知，為了獲得正式的監管建議或藥物開發計劃的潛在協議，與 FDA 的討論在正式環境中至關重要。這是大多數的開發方式。它允許相互理解試驗設計的適當性和關於 FDA 意見的正式討論。Q: 問禮來，為什麼沒有在臨床開始之前或在開發早期找 FDA 討論這個試驗，並且只是在獲得試驗結果之後才來？A：本來只是為了中國批准的臨床，後來認識到使用中國數據可以在美國申報這個途徑。然後就是大家都知道的根據聯邦法規與 FDA 會面，指導申辦者在提交申請前召開會議討論申請。1. 第一個發言：來自一個non-profit think tank，我的專業知識基於流行病學和公共衛生方面的博士後培訓，耶魯大學和哈佛大學的教員和研究員，我曾在 HHS 和白宮工作。第一，申辦者沒有就試驗的設計或實施與 FDA 協商。這幾乎總是一個大錯誤，在這種情況下肯定是這樣。結果是一個非常不充分的試驗設計，包括一個非代表性的患者組。第二，對我來說最重要的是，這項研究依賴於無進展生存期而不是OS。我們同意 FDA 科學家的觀點，即同類別的其他藥物在總體生存率方面表現出非常顯着的改善。對癌症患者來說，最重要的是他們能活多久以及他們剩餘生活的質量，而不是他們是否死於正在接受治療的癌症。那麼，有什麼理由可以證明批准一種不如已經用於相同適應症的抗癌藥物呢？第三，FDA 有時對其通常的要求很靈活，尤其是當有未滿足需求時。我們同意 FDA 科學家的觀點，即這種藥物不能解決未滿足的需求。已經有幾種被證明可以提高總體生存率的治療方法。因此我不同意這個申請符合監管靈活性的應用。第四，這些數據都是基於中國的患者。對於 FDA 考慮外國數據作為批准的基礎，數據應該適用於美國人口和美國醫療實踐。我們同意 FDA 的觀點，即今天提供的數據兩者都不是。所研究的人群完全不能代表美國的多元化人群，同樣存在問題，該研究的比較對照組僅基於化療，這與美國的護理標準不一致。第五，需要一個不同的對照組來確定 Sintilimab 的益處和風險。FDA 指出，這些研究尚未由具有公認能力的臨床研究人員進行，並且 FDA 與研究人員的聯繫不足，無法對他們的能力充滿信心。（這五點總結了FDA的觀點。）FDA 指出，他們已經收到超過 25 份申請，這些申請的研究至少主要基於來自中國的臨床試驗數據。每項研究都應根據其自身的優點進行評估，但 FDA 關於 Sintilimab 的決定不應為 FDA 批准未經適當研究以確定美國患者的風險和益處的醫療產品的決定開創先例。Q: ORIENT-11的48個臨床中心有沒有存在不平均的入組？A: 正如我們在演示文稿中提到的，該終點是根據與中國當地監管標準或預期達成的協議確定的，中國是該研究旨在提供初步批准的國家。儘管有主要終點，但總生存期被預先設定為次要終點。該PFS終點在大部分的患者隨訪中是明確優秀的，使我們對結果的重要性以及不太可能是結果或機會的結果充滿信心。A: 我們無法對總體生存率是否具有統計學意義進行這些反向計算。我們也不會預先知道多少事件或者死亡是需要去達到OS終點的，他們本可以考慮進行不同的中期分析，並控制這些分析的第一類錯誤；但是，他們沒有預先指定的最終分析死亡人數，也沒有針對 OS 進行的許多分析。因此，所有這些探索性終點都不允許對任何事後計算中的第一類錯誤進行典型控制，或者邊界無效，因為我們沒有確定這些邊界是否準確所需的信息。如果沒有詳細和預先指定的統計檢驗分析計劃，我們觀察到的事後結果實際上只被認為是假設產生的，因為我們沒有需要依賴的科學嚴謹性來考慮結果是真實的發現還是偶然觀察到的信達和禮來回應：我們在PFS中期分析之前已經有了OS觀察的計劃，然後也有通過protocol的修訂將最終時間定義在最後一個患者被隨機化大約兩年，這個時間點與其他pd1類似。關於數據的有力性，我們承認沒有指定 alpha spending，我們也不能爭論 P 值的重要性。但是，我想向您展示——我們為 ORIENT-11 展示的生存分析是強大而穩健的。但是我們在中期分析展示的P值十分強，遠超過中期分析所需要的結果，在 160 次總體生存事件之後，P 值穩定在低水平，並且始終低於基準的邊界。所以我們認為這個結果不僅僅是剛好，而是隨着時間的推移對 P 值的分析表明，除了說 Sintilimab 有明顯的臨床影響之外，沒有其他解釋。Q: 問FDA的，有3%的患者可以得到兩種可能的治癒性治療。我想知道美國 IIIB 期和 IIIC 期肺癌的治癒潛力百分比是多少。如果他們包括那些本可以接受治療的人，我相信這可能會扭曲結果。所以這是我的問題，非常感謝。A: 大約 9% 的患者患有 IIIB 期或 IIIC 期非小細胞肺癌，美國的護理標準是同時進行胸部放射治療，也有些患者可能被拒絕接受潛在的治癒性治療，即化療。能否請sponsor回應當時中國的護理標準是什麼。我不確定那裡是否有這種治療方法，所以我想——我不知道有多少患者可能不是他會接受放化療。Q: 因為這裡有很多關於臨床時間線的討論，我想確保我了解時間線，申辦方與禮來公司的合作始於 2015年。IC 17 於 2017 年獲得批准，k藥 是18年獲批，ORIENT-11臨床是在18年8月入組，第一次 FDA 會議是在 2020 年 4 月。所以我想只是對這個問題的跟進，從合作來看，似乎意圖仍然是只尋求中國的批准，是這樣嗎？A: 是的，確實遵循了 ORIENT-11 的中期分析結果之後，包括當時的主要終點和可用的生存數據才跟FDA討論Q: 問禮來，是否也在尋求在歐洲申請批准，因為您擁有可能聲稱在美國以外的其他國家/地區獲得批准的強大數據？其次，與您向 FDA 提出的研究結果相比，您是否正在考慮或是否已經計劃進行不同的研究設計？A: 這個階段只有跟FDA提出申請。第二個問題，與替代研究設計有關，我認為我們在 2020 年 10 月會議上從 FDA收到的反饋是需要有一個補充數據的臨床設計。FDA 強調本次會議的結果還可能為適當的研究設計提供額外的指導。因此，我們期待繼續與 FDA 進行對話Q: 禮來對對剝奪患者延長總體生存期的治療的化療組感到滿意嗎？禮來（Eli Lilly）進行了多少次試驗，剝奪了患者獲得已知生存優勢的治療方法？雖然禮來認為ORIENT-11在同意書中清楚指出病人對治療的期望，但是我認為申辦者在道德上更可取的做法是更新試驗級別的知情同意（意思是跟患者更新其實有更好的治療方法）A: 信達回應確實研究人員應該與他們的患者進行對話，以傳達所有可用的替代療法。後來我們發現這個過程可以大大改進。現在我們的流程已經更新以強制執行我們的強制性文件，調查人員和患者之間的所有對話以及 IRB 表格都可以在這些國家/地區可用時更新可用的治療方法。我們確實相信我們的研究人員在臨床試驗方面經驗豐富，並且我們確實知道退出 ORIENT-11 試驗的患者實際上已經接受了其他 IO 治療。Q: 專家組Harpreet singh發言，因為我對這個問題感到非常不舒服，因為已知療法可以改善一年以上的平均生存率，而患者卻沒有得到它。 我希望委員會成員就這部分進行一些討論。我知道PD-1可能當時候還沒有在中國市場上銷售，但是由於未來還會有很多在中國或其他地區的試驗採用非標準療法作對照組，我們認為有必要進行討論。我還想跟進 Lilly 的另一個問題， 自大流行結束以來的過去兩年中，包括 ASHE、AACR 和 ASCO 在內的每個主要癌症協會都召開了關於種族和種族多樣性的會議，目的是增加臨床試驗中的種族和族裔入組率，我相信禮來公司也參與其中。您在此處介紹的這項試驗是我們所謂的設計缺乏多樣性的一個例子，為什麼您要在支持種族和民族多樣性的講台上發表評論，然後另一方面將這項試驗提交給 FDA？A: FDA 和禮來公司在這個主題中有着共同的明確目標，即進行改進以解決臨床試驗中的多樣性問題。ORIENT-11最初旨在支持在中國的批准。因此，為此目的招募中國人口是合適的。我們根據該研究的結果討論了我們的評估。Q: 專家組Harpreet singh繼續發言，我提出這個問題的原因是，這不是唯一來自中國的申請，我只是想讓人們明白，如果我們朝着接受這些申請的方向前進接受來自一個地理區域的數據，這是我們所有關於種族和種族多樣性的對話的倒退。我很不高興在這個月進行這次談話，2月是黑人歷史月。我認為我們真的必須在這方面做得更好。我們在 FDA 有幾個項目，包括Project Equity試圖解決這個人種問題。但是，在提交數據方面沒有代表美國的單一國家的整個問題是我們解決這個問題的所有方法的倒退，我認為美國公眾必須知道這一點。少數民族和種族少數群體的代表性不僅僅是我們希望人們參與這些試驗的生物學原因，而是建立對臨床試驗的信心以及不同人種在這些藥物獲得批准後使用藥物的信心。信達針對剛才FDA認為2016年的改革後仍然可能存在不跟隨指引的臨床中心的指控，認為雖然在過去的七年裡一直有媒體關注這一點，但自從加入 ICHE 7 以來，中國一直遵守法規和法律，與所有其他國際監管機構平起平坐。A：信達繼續剛才關於沒有使用標準療法的指控，認為18年時候只有不到30個醫院有能力處方k藥，病人也負擔不起。1. 討論 ORIENT-11 對美國人口和美國醫療實踐的普遍性。Pazdur：目前至少有7個NSCLC基於OS的獲批，所以我們認為FDA不應該因為這次批准而放棄OS的標準。在過去的兩到三年裡，特別是自大流行以來，這個國家經歷了重大的社會變革，對臨床試驗和代表性的多樣性提出了巨大的抗議。作為一個公共機構，FDA應該在這裡重申患者在美國是需要多人種試驗的。單一國家數據提交是在美國所需的種族多樣性方面的倒退，同時候我們希望將中國也帶入全球多中心多人種的參與裡邊，讓中國充分參與與美國、歐洲、南美、中美洲以及希望非洲的多地區試驗，我們都會受益。讓所有國家參與這些多區域試驗，世界將變得更美好。多人種多中心臨床可以使世界也對中國的數據有信心。Q: FDA有沒有什麼措施來更強烈要求多人種多中心臨床，以防止類似的臨床再出現。A: Pazdur 我認為IHC 政策確實解決了這個問題，對於沒有讀過它的人來說，它確實是一個很好的文件。所以它確實解決了這一點的重要性。我認為當sponsor提交單一國家的申請時，我們必須問自己他們為什麼要這樣做，如果是為了避免在美國進行適當的試驗，如果他們正在研究監管漏洞，該藥物尚未獲得批准，比較藥物，新的護理標準尚未獲得批准他們只是在外國審判中這樣做，以避免做他們需要在美國做的事情，這是非常有問題的。Singh：認為不需要改變現有法律，因為已經很好覆蓋並說明FDA的要求，包括在一些罕見病或者美國難以入組的適應症提供彈性。中國衛生部門如果對知情同意程序的描述與美國臨床實踐不符，這會是一個重大的倒退（cde在去年6月已經要求必須使用標準療法作為對照組，同時候中國對境外新藥的進入批准也是加速的）。另外認為中國臨床患者基線也可能與美國實際病人有差異，這些同樣不可以平移到美國。Q2: 討論可能解決 ORIENT-11 對美國人群適用性問題的潛在臨床試驗Dr. Nieva：ORIENT-11 臨床試驗設計不能在美國完成，但我認為有很大的自由度可以檢驗對美國臨床試驗人群的適用性。比如不需要藥物頭對頭顯示優勢，或者可以進行一些研究，重點關注以前沒有機會看到這種藥物的特定缺失族群和少數族裔群體，以試圖獲得能夠證明其合理性的基本藥理學。Dr. Lieu: 非劣效性研究的想法對我來說似乎不太可行。而且我不一定確定這是對有限資源的良好利用和誠實地限制患者參與。但是我認同不一定要看到總體生存期，因為這可能需要將近十年的時間，以及在更多樣化的情況下，像無進展生存這樣的終點適合嗎？我認為應該考慮找到某種中間立場（能否設計一個可行的研究，在合理的時間內展示效果）Harpreet Singh：我聽到委員會正在考慮圍繞非劣效性設計的可行性以及可能需要的時間。但我不確定批准這種藥物的緊迫性的理由是什麼。因此，我不確定是否應該將執行可能被認為是正確的事情或適當的事情所花費的時間考慮在內。（意思是市場已經很多PD-1，沒有獲批一個pd1的急迫性，所以不應該考慮臨床是否會做很久）Deeken：我同意我不知道除了非劣效性總體生存率隨機試驗之外，我們將如何做任何事情來顯示療效和可比性。我同意 Singh 博士的觀點，即我們不需要使用另一種抑制劑+標準化療進行另一次試驗。我們應該看看還有哪些額外的試驗。比如這種藥物可以與其他免疫療法一起使用（類似百濟pd1+TIGIT）而不是進行缺乏確定性試驗證明療效的試驗。Madan：我同意我們不應該為了權宜之計而犧牲質量，特別是因為這不僅僅是為了讓球越過球門線。試驗必須傳達對數據的信心，而替代終點或研究不能做到這一點，它可能無法傳達這種信心，並且您不希望其他原因導致批准，例如成本或驅使人們在沒有足夠數據的情況下使用藥物。Pazdur：我們推薦如果有額外臨床，試驗效果應是等效Q3：投票時間決定，是否應該在FDA正式審批前，有補充數據試驗去證明信迪利單抗在美國適當性？（估計投票結果負面）14：1，所以這個審批基本可以不用審，因為需要再做一個臨床才有足夠數據David Mitchell：無需監管靈活性。我們有安全有效的治療方法，並且顯示出總體生存率的改善Mr. Massimo: 我投了贊成票，主要是因為這是一項由單一國家開展的研究，不適用於我們在美國和其他國家所擁有的多樣性。Deeken：我也投了贊成票。我很擔心——我認為這不適用於美國人口。就我們在美國的患者而言，它需要更加多樣化和性別平衡。不滿足未滿足的需求。我擔心包括 3 名 B 和 C 患者在內。擔心不良事件的漏報，Rosko：我投了贊成票。我將表達我對臨床試驗完整性的擔憂，特別是當它適用於知情同意時，以及先前關於多樣性和臨床試驗包容性的評論。Arscott：我投了贊成票。此外，由於納入了 3 B 和3 C 的患者，這些患者本來可以接受治癒性治療，但被納入本試驗。Ibiayi Dagogo-Jack：贊成票，需要多區域臨床，PFS終點不行，ORIENT-11沒有在美國的適用性Dr. Conaway：贊成票，要直接頭對頭SOCChris Lieu：贊成票，非劣效性需要七年多的研究作為確認性研究不太現實，但希望 FDA 和申請人能夠能夠努力尋找一個可能更可行和更有效的解決方案。Nieva：反對票，藥物有效，比較單獨化療要更好。在晚期肺癌患者的一線治療中。我們沒有證據表明禮來所提供的數據是不可靠的、合成的或有欺詐性的。我們有足夠的、沒有受到阻礙的 FDA 檢查。如果需要更多檢查，FDA 可以繼續進行檢查。PFS 終點適用於交叉設計。我不相信我們有過多的肺癌藥物，如果真的過多，我們現在就會看到價格下跌的壓力，但實際上並沒有。（似乎並不是所有人讓同更多藥物也不會導致價格下降）我們的工作也不是決定有多少藥物太多。相反，我們的工作是確定藥物是否安全有效。關於解決美國健康公平問題的必要性，我認為當醫療成本障礙減少時，健康公平會得到改善。讓更多藥物競爭相同的患者對公平的影響比臨床試驗註冊的多樣性需要更大，我認為這很重要。多區域臨床試驗是理想的，但我不認為它們應該是獲得批准的固定要求。進行這些試驗需要一個全球基礎設施，它為新藥、小公司創造了不必要的進入壁壘，並阻止了中等收入國家開發自己的 Pharma 藥物，這些藥物開發給無法獲得新藥的國家。我認為 FDA 應該評估他們的科學而不是過程。正如 Pazdur 博士指出的那樣，FDA 已經構建了其數據和完整性方法，即在全國範圍內進行比較和尋找違規行為的能力。我認為除了 MRCT 之外，我們還需要進一步思考如何克服這種風險。我認為在這種情況下，這不足以影響批准。PS：如若內容對您有所幫助，請記得點讚、在看、轉發，您的鼓勵是對我的肯定，也是我最大的動力源泉！本紀要來自於網絡，若紀要所屬機構認為不便傳播，請添加微信聯繫我刪除紀要！如若造成不便，請多包涵！風險提示：文中涉及的行業和個股觀點僅供參考，不做任何買賣依據，僅做邏輯參考，請注意風險！！
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