乳腺癌是嚴重威脅女性健康及生命的惡性腫瘤之一。全球最新癌症數據顯示，乳腺癌新發病例已趕超肺癌，成為全球第一大癌症。三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）作為雌性素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體均為陰性的乳腺癌類型，發病率占乳腺癌的15%~20%。其具有侵襲性強、惡性程度高、易復發轉移等特點。除手術及放化療外，新興的免疫治療與靶向治療雖然取得了一定的進展，但總體效果不甚理想，1~3年內患者復發及轉移的風險仍很高。據報道，Ⅲ~Ⅳ期TNBC患者5年生存率僅為13%。因此，積極探索TNBC聯合治療增效方案，用以改善預後、降低患者復發轉移率、提高生存率是TNBC臨床治療亟待解決的關鍵問題。
近日，湖南大學劉斌教授和德州大學阿靈頓分校（UTA) 陳偉教授團隊在Materials Today Advances（IF 9.918）上發表了題為「Biomimetic PLGA-based nanocomplexes for improved tumor penetration to enhance chemo-photodynamic therapy against metastasis of TNBC」的文章。作者開發了一種組合式仿生納米系統，通過重編程腫瘤微環境和提高藥物穿透能力實現TNBC的有效治療。首先，利用負載辣椒素的仿生納米系統（HM-PLGA@Cap NPs）作為納米前藥，以擴張血管和改善缺氧微環境。然後，使用共負載Gamabufotalin（CS-6）和光敏劑Ce6的仿生納米系統（HM-PLGA@GC&CS-6 NPs）作為納米藥物，通過序貫式給藥策略顯著增加納米藥物在腫瘤內的累積，並在微酸環境和激光的共同刺激下釋放小粒徑納米藥物（GC&CS-6 NPs,~15 nm）進而滲透到深層的腫瘤組織中，以發揮化療-PDT聯合治療TNBC。結果證實，這種組合式仿生納米系統不僅有效抑制腫瘤的生長，同時顯著降低腫瘤組織中HIF-1α、COX-2和MMP-9的表達以阻斷TNBC的轉移。
示意圖1.仿生納米系統的製備以及靶向治療TNBC和抑制其侵襲轉移的示意圖。
首先，製備了各種納米顆粒，並表徵各納米顆粒的理化性質，結果證實製備的HM-PLGA@GC&CS-6 NPs具有典型的核殼結構，並呈現出微酸和激光共同刺激響應的粒徑轉換能力。
圖1.仿生納米藥物HM-PLGA@GC&CS-6 NPs的理化特徵。
隨後，考察了納米前藥HM-PLGA@CapNPs促進納米藥物HM-PLGA@GC&CS-6 NPs在腫瘤中的積累。採用免疫熒光評估了HM-PLGA@CapNPs處理對腫瘤組織中血管的舒張以及乏氧微環境的改善情況，並分析了納米前藥預處理對納米藥物在腫瘤組織中積累的影響。結果表明，HM-PLGA@CapNPs有助於增強HM-PLGA@GC&CS-6 NPs在腫瘤中的積累。
圖2. HM-PLGA@CapNPs擴張腫瘤血管促進HM-PLGA@GC&CS-6 NPs在腫瘤中的積累。
接着，檢測序貫式給藥策略下仿生納米系統治療原位乳腺癌荷瘤小鼠的效果。採用生物熒光成像動態監視小鼠腫瘤大小的變化，並利用免疫組化和免疫熒光分析腫瘤生長抑制的分子作用機制。結果表明，我們構建的組合式仿生納米系統可以有效抑制原位腫瘤生長。
圖3. 組合式仿生納米系統體內抗腫瘤評價。（1）PBS,（2）GC&CS-6 NPsplus laser,（3）HM-PLGA@GC&CS-6NPs,（4）HM-PLGA@GC&CS-6 NPsplus laser,（5）HM-PLGA@Cap NPsto HM-PLGA@GC&CS-6 NPsplus laser。
組合式仿生納米系統治療後，乳腺癌轉移器官肺和肝臟的轉移結節顯著減少。腫瘤組織免疫組化結果表明，該系統在治療過程中通過下調腫瘤組織中HIF-1α、COX-2和MMP-9的表達有效阻斷TNBC的遠端轉移。
圖4.組合式仿生納米系統體內抑制乳腺癌遠端轉移的評價。
綜上所述，我們開發了一種組合式仿生納米遞送系統，通過序貫式給藥策略顯著改善腫瘤微環境以及提高納米藥物在腫瘤部位的積累和滲透能力，不僅增強了TNBC的治療效果，而且有助於降低TNBC遠端轉移的風險。
原文鏈接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590049822000856
范家龍：湖南大學生物學院助理研究員，目前主要研究工作集中在天然抗腫瘤活性成分篩選、天然藥物納米劑型的製備和應用。
劉斌：湖南大學教授，博士生導師，中國民族醫藥協會委員，湖南中醫藥大學中藥民族藥創新發展實驗室學術委員會委員。1994年畢業於湖南師範大學生物系，2001年於中南大學腫瘤研究所獲碩士學位，研究方向為鼻咽癌發病分子機制；2002年至2007年在湖南大學攻讀博士學位，研究方向為納米熒光探針與腫瘤生化分析，2007年9月赴美國Texas Tech University醫學院開展博士後研究，研究內容為腎類疾病分子機制。目前研究方向主要集中在藥用植物活性成分群的靶向篩選、抗腫瘤、心血管疾病的天然藥物靶向遞送和抗感染複合納米材料研究。先後主持和參與各類科研項目20餘項，以第一和通訊作者身份在ACS Nano, Biomaterials,Journal of Controlled Release,Applied materials today,Acta Biomaterialia,Anal chem,Biosensor and Bioelectrics等國際知名學術期刊發表論文100餘篇，總影響因子達到240，論文他引2000餘次。
陳偉：德州大學阿靈頓分校物理系納米生物物理專業終身正教授。三次獲得德州大學科研優秀獎及德州傑出科學家兩次提名。2017年獲得美國科技出版社的最佳論文獎。2020年獲德州大學傑出成就獎，當選美國發明科學院資深院士和英國皇家化學學會會士，榮獲國際彭斯思獎（Pencis Award）-腫瘤學和癌症研究卓越成就獎。多年來一直從事納米技術的尖端研究，在癌症納米靶向治療和深部癌症光動力治療研究方面取得了優異成果。目前在PNAS, Nano Letters, Signal Transduction and Targeted Therapy, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Materials Today Physics，Bioactive Materials, Coordination Chemistry Reviews等著名學術刊物發表論文320多篇，主持編寫專著1部（三冊），專著一本，參與編寫專著13冊，論文引用超過12000次，論文H指數是60，其中單篇引用最高達718次，授權發明美國專利19項；主持了30多項重大科研項目。Charles P. Poole Jr.與Frank J. Owens在2003所著的美國第一本納米技術教科書《納米技術介紹》中介紹了他的開創性工作和重要貢獻。陳偉的科研工作廣受關注，受到美國哥倫比亞電視節目CBS的報道。相關進展
江蘇師大劉瑩教授、UTA陳偉教授《Bioact. Mater.》：新型量子點分子信標功能化熒光探針檢測骨髓瘤相關Mirnas
《Biomedical Materials》：PLGA纖維/纖維蛋白支架作為潛在皮膚替代品的研究進展
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