歡迎向本公眾號投稿文獻解讀類原創文章，投稿郵箱：1298332329@qq.com，請將稿件以附件形式發送。海內外招生、訪學、招聘等稿件，請聯繫微信：17300921889。
作者| 王紫嫣
審核| 熊展坤
今天給大家介紹的是韓國首爾大學Sun Kim教授2021年發表在COMPUTATIONAL AND STRUCTURAL BIOTECHNOLOGY JOURNAL上的一篇文章。該文章適合做化合物-蛋白質關聯預測的新手閱讀，有利於幫助理解本領域中所用到的數據、模型以及存在的問題等知識，當然也適合已經開始相關研究人員進行查漏補缺。
Part1摘要
近年來，化合物蛋白質相互作用（CPI）的計算方法有了快速的進展。在這篇綜述中，我們全面回顧了與CPI計算預測相關的主題。本文的目標是提供與CPI相關的主題綜述，如數據、格式、表示、計算模型，以便研究人員能夠充分利用這些資源開發新的預測方法。從數據格式和編碼方案的角度討論了來自各種資源的化合物和蛋白質數據。對於CPI方法，我們將預測方法分為五類，從傳統的機器學習技術到最先進的深度學習技術。最後，我們討論了新興的機器學習主題，以幫助實驗和計算科學家利用當前的知識和策略來開發更強大和準確的CPI預測方法。
Part2數據格式和編碼方案2.1化合物（小分子）
化合物可以以人類可讀的格式描述，如字符串、圖形或圖像。
最廣泛使用的字符串格式是Simplified Molecular-Input Line-Entry System（SMILES）。如圖 a)。還有其他類型的字符串格式表示，如SMARTS和SELFIES，可以更好地突出顯示子結構或鏡像語義約束。SMILES可以被編碼成獨熱和多熱向量。另一種編碼方式是Word2vec，它通過將字符映射到實數向量來構建單詞嵌入。與RNN等順序模型相結合，word2vec可以通過將固定長度的字符視為「一個單詞」來生成整個化學句子的嵌入。
本構子結構或常見官能團經常出現在化合物中，它們用於構建化學指紋，如圖 b)，將化合物描述為其子結構的布爾表示。有幾種方法可以生成不同的指紋方案，如ECFP、Morgan、PubChem和MACCS。我們可以將這些化學指紋生成方案分為基於拓撲的方案（Morgan、ECFP、2D藥效團等）和基於SMARTS的方案（MACC、PubChem等）。
基於圖的表示，如圖 c)，如編織（weave）或者圖伸進網絡指紋，最近已成功地反映了化學性質。為了使用基於圖的學習策略，化合物需要轉換為圖，通常是原子/鍵信息圖的鄰接矩陣表示。然後將這些送入圖卷積神經網絡（GCNs）。
2.2 靶蛋白
蛋白質基本上是一個氨基酸殘基序列，是高度保守的進化信息。因此，考慮到蛋白質的進化、結構特性或與onehot、word2vec或基於k-mer的方法的相互相似性，可以順序編碼蛋白質。其中，獨熱編碼是將字符轉換為二進制位向量。獨熱編碼方案很流行，因為深度學習模型需要類似網格的數字輸入。對於蛋白質結構，通常將蛋白質結構轉換為具有化學屬性的空間圖，其中包含在預設距離內的殘基節點和兩個殘基之間的邊。蛋白質的結構信息可以是坐標、靜電性質或單個氨基酸水平的表面積。UniProt和蛋白質數據庫（PDB）分別是蛋白質序列和結構信息的主要來源。PDB包含化合物-蛋白關聯信息，包括配體特異性空間構象。PDB的一個問題是，具有結構特徵的蛋白質的數量遠小於確定氨基酸序列的蛋白質。因此，利用蛋白質結構信息進行計算機輔助藥物設計（CADD）是有限的。然而，AlphaFold和AlphaFold2證明，利用蛋白質進化信息和蛋白質結構信息可以非常有效地從蛋白質序列預測蛋白質結構。最近這一顯著進步將對CADD產生深遠影響。
Part3CPI預測數據庫
3.1 以化合物為中心的數據庫(Chemistry-centric database)
作為一個以化學為中心的數據庫，PubChem包含化合物的2D和3D結構信息以及來自各種生物/化學實驗和文獻的相互作用蛋白質信息。它還具有881種被廣泛用於將化學物質轉換成可學習模式的化學結構的基準指紋。ChEMBL是化學信息學中最全面的數據庫之一，包含大量的CPI信息，包括潛在的可藥用化合物。DrugBank提供關於藥物的更詳細信息，包括批准、實驗、營養等注釋。利用這些注釋信息，Zeng等人構建了一個針對GPCR蛋白質的靶向藥物再利用的數據集。Zeng等人還利用藥物相互作用、藥物適應症和藥庫批准的FDA來構建藥物基因疾病網。DUD-E提供了與活性分子在物理性質上相似但在拓撲結構上不同的活性相互作用分子和誘餌分子集。這些活性化合物和誘餌可以用作CPI預測的正樣本和負樣本。在DUD-E中，提供了交互標籤和綁定親和力。
3.2以蛋白質為中心的數據庫(Protein-centric database)
UniProt是一個具有代表性的蛋白質序列數據庫，在Swiss-Prot（版本：UniProtKB 2020_05）中匯編了563552個已審查的蛋白質。PDB匯集了大量通過X射線結晶學或其他方法獲得的3D結構數據。PDBbind提供了一個全面的實驗測量的蛋白質和配體化合物之間的結合親和力數據。Ballester和Mitchell提出了一種新的基於機器學習的評分函數，並將PDBbind基準用於驗證CPI預測。然而，與AA序列的數量相比，蛋白質3D結構數據要少得多，部分原因是建立結晶的技術困難。此外，化合物-蛋白質相互作用通常發生在蛋白質表面名為「口袋」的首選位置。利用蛋白質袋信息可以產生更精確的CPI預測。在Torng和Altman的一項工作中，將蛋白質袋視為關鍵殘基的圖，使用FEATURE軟件將480種理化性質模擬為蛋白質編碼向量，對局部蛋白質袋進行建模。
3.3 綜合數據庫(Integrateddatabase) 常見的基於樹的方法有決策樹（DT）、隨機森林（RF）和 tree-boosting算法。除了簡單地使用RF作為模型預測之外，Zeng等人還提出了一種基於網絡的計算框架，稱為AOPEDF，用於CPI預測。他們獨特地整合了15個網絡，包括化學、基因組、表型、藥物、蛋白質和疾病之間的網絡概況，構建了一個異構網絡。網絡特徵被用作級聯深度森林分類器的輸入，以推斷新的藥物-靶標相互作用。此外，使用貝葉斯方法作為先驗，Li等人建立了基於貝葉斯加性回歸樹（BART）的模型，該模型提供了可靠的結果後驗平均值，而不是簡單地生成用於預測的二元答案。XGBoost是一種tree boosting system，Mahmud等人使用XGBoost對簡化特徵進行訓練，以訓練CPI預測的計算模型，其結果表明XGBoost分類器優於其他三種學習方法。 循環神經網絡。RNN通過構建GO注釋和氨基酸序列的嵌入查找，將氨基酸序列的順序輸入投影到密集向量表示。考慮到三維結構中可能接近的殘基或原子之間的依賴性，Karimi等人使用基於RNN的seq2seq自動編碼器學習嵌入向量，隨後使用注意機制學習化合物和蛋白質之間的結合位點信息，同時使用卷積神經網絡（CNN）訓練CPI預測模型。LSTM是RNN的一種變體。Shin等人使用BERT模型對分子序列的類詞嵌入和位置嵌入進行建模，用於CPI預測。Transformer是另一種基於序列的方法，廣泛用於CPI預測任務。Transformer既有一個編碼器又有一個解碼器，不像BERT只有一個編碼器，所以訓練可以提高預測精度。 卷積神經網絡。Ragoza等人利用CNN對CPI進行評分，並對蛋白質-配體化合物的結構信息進行評分。此外，CNN還用於特徵提取：1D蛋白質序列編碼載體、或者分子SMILES編碼向量、或蛋白質與小分子的組合向量。Lee等人從不同長度的AA子序列中捕獲了廣義蛋白質類的局部殘留模式。為了利用蛋白質數據的進化信息，在Li等人的工作中，蛋白質序列用BLOSUM62矩陣編碼，並用CNN模塊進一步處理。將注意機制或RNN與CNN結合以實現更好的表現。然而，僅考慮一維信息在反映蛋白質的三維結構方面是有限的。在Zheng等人的工作中，蛋白質的2D距離圖用於提供蛋白質的結構信息。給定2D距離圖作為輸入，基於CNN的可視化問答（VQA）系統可用於在以分子線性符號作為查詢時生成「一對化合物和蛋白質是否相互作用」的答案。最近，為了減少數據轉換過程中的信息損失，Rifaioglu等人還將化合物的2D圖像用作輸入，以預測化合物和蛋白質之間的相互作用 化合物和蛋白質可以自然地表示為帶有化學元素或氨基酸節點的圖，節點之間有邊。使用圖形神經網絡（GNN）的方法的基本策略是分別學習一個化合物圖和一個蛋白質圖的嵌入向量，並結合兩個嵌入向量進行CPI預測。或者，可以同時學習化合物和蛋白質的嵌入載體。在各種GNN方法中，圖卷積網絡（GCN）使用相鄰節點上的卷積運算來更新中心節點。消息傳遞神經網絡（MPNN）通過邊將每個節點的信息傳播到相鄰節點，從而學習圖的拓撲結構，從而同時考慮邊和節點的特徵。 GCN用於學習分子圖的嵌入向量。Torng和Altman使用兩個圖形自動編碼器（一個用於分子圖形結構，另一個用於蛋白質口袋）來構建嵌入向量，並將其組合以確定相互作用模式。在Lim等人的工作中，蛋白質-配體化合物被視為嵌入3D圖形表示的輸入。此外，注意機制通常與GCN相結合，以提供更好的解釋性。GCN的一個局限性是GCN只考慮局部相鄰節點，難以反映全局3D結構和邊緣信息。為了克服這一限制，Karlov等人使用MPNN通過同時考慮節點和邊緣來嵌入藥物化合物。在最近的一項研究中，李等人將DL方法的集合用於CPI預測。MPNN和GWU用於生成化學圖特徵。 除了學習潛在表示（如自動編碼器）的DL模型外，還廣泛使用了生成模型，如變分自動編碼器（VAE）或生成對抗網絡（GAN）。自動編碼器（AE）是一種人工神經網絡模型，它有效地壓縮輸入數據，並以無監督的方式將數據重建為壓縮的簡化表示。VAE用於學習評估輸入數據分布的參數。另一方面，GAN基於博弈論，即一個網絡（生成器）生成虛假數據以欺騙另一個網絡（描述符）。 可以使用上述模型擴展輸入數據的特徵。AE使用編碼器網絡的輸出作為所需的潛在表示。GAN使用鑑別器網絡作為特徵提取網絡，而鑑別器的最後一個分類層是無用的，通常會被刪除。在Mao等人最近的一項研究中，研究人員表明GAN可以用於提取輸入序列的特徵。在GAN模型中，一個判別器網絡可用作特徵提取器，特徵提取器可分解為特徵提取器層和分類層。在這兩個組合之間，特徵提取層可以有效地學習輸入序列的潛在表示。 網址： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8008185/ 掃描二維碼獲取 更多精彩 AIinGraph
本公眾號主要介紹應用於圖、知識圖譜的人工智能算法和研究進展，及其在生物信息、醫學健康領域的應用。歡迎關注本公眾號獲取領域最新文獻解讀。
點個在看+贊支持一下唄
留言列表