BioArt - Cell | 組織內部太擁擠，被擠破的細胞核導致腫瘤細胞侵襲－鑽石舞台

撰文 | 春曉

責編 | 兮

生物組織中的空間有點像我們的生活空間，如果我們行車的路況太複雜，道路就容易堵車，車輛難以前行，甚至易發交通事故。同樣在組織中，細胞外基質纖維和細胞的堆積限制了細胞間可用的空間，遷移和增殖中的細胞面臨擁擠的困境，這種情況下會導致細胞和細胞核的強烈變形。

細胞在遷移的過程中，強烈的核形變會導致核膜破裂，並伴隨隨後的DNA損傷【1】。此外，有研究表明核膜破裂還與衰老和肌肉組織功能衰退有關【2】。但目前這種機械性的核膜破裂導致衰老和DNA損傷的機制尚不清楚，所導致的最終後果也不知道。

為了研究擁擠的組織中細胞核形變與破裂對細胞遷移的影響，2021年9月21日，法國PSL研究大學的Nicolas Manel, Philippe Chavrier和Matthieu Piel三家研究小組合作在Cell雜誌上發表題為Compromised nuclear envelope integrity drives TREX1-dependent DNA damage and tumor cell invasion的研究論文，在這篇研究論文中，作者報道了核膜完整性受損會導致TREX1依賴性的DNA損傷，同時，核膜破裂促進細胞產生侵襲性表型，最終可能會促進腫瘤進展。

這項研究中，作者首先將重點放在了乳腺癌，因為早期研究發現乳腺導管中生長的腫瘤存在大量運動的細胞，這些細胞與腫瘤從原位到浸潤的轉變有關【3】。首先在人原位乳腺導管癌的人類樣本中，作者對細胞循環標誌物RAB5A和DNA損傷標記物γH2AX進行染色，發現細胞運動過程中的相互擠壓導致了大量形變和拉長的細胞核（圖1），同時這種明顯的形態變化與DNA損傷有關。

圖1：核形變和DNA損傷的免疫組化結果。

在小鼠乳腺癌模型中作者也印證了這種現象。同時，為了在細胞中研究這一現象，作者還開發了名為「duct-on-chip」的微流控芯片，確認了在致瘤和非致瘤細胞系中，擁擠環境中的細胞運動都會導致核形變、核膜破裂和DNA損傷，且DNA損傷事件發生在核膜破裂之後。由此作者猜測細胞核膜破裂和DNA損傷的發生存在潛在因果關係。

前期研究提示內質網的膜相關核酸外切酶TREX1敲除後會改善DNA損傷【4】。於是作者在本研究中對TREX1也進行了敲除等一系列實驗，結果表明TREX1在核膜破裂事件中導致了DNA損傷，TREX1與其他內質網結合蛋白一起進入到細胞核內部，從胞漿內質網易位到了核膜內側。

找到了核膜破裂導致DNA損傷的機制後，作者繼續探索了核膜破裂的功能性後果，發現核膜破裂推遲了細胞周期進展。更重要的是，作者還發現TREX1在正常細胞中和致瘤細胞中的作用不同：在正常細胞中TREX1介導的DNA損傷觸發了衰老程序；在致瘤細胞中，隨着細胞在乳腺導管的狹窄環境中生長，在形變和破裂的細胞核中發生的TREX1介導的DNA損傷誘導了SNAIL介導的部分EMT（上皮細胞-間充質細胞轉化）表型，導致了細胞的侵襲，從而更為有利地推動原位癌轉變到了浸潤性癌（圖２）。

圖２：DNA損傷和核膜破裂可能促進腫瘤進展。

在人乳腺癌樣本中，特別是腫瘤浸潤邊緣也檢測到大量的DNA損傷和核膜破裂（圖３），由此確認核膜破裂事件確實發生在體內。這篇論文到此為止，但是這項研究還要繼續，完全證明核膜破裂和TREX1在人乳腺癌中的作用還需要對大量的患者樣本進行深入研究。

圖３：人乳腺癌樣本免疫組化（紅色箭頭指向破裂核膜）。

綜上所述，核膜完整性受損導致依賴於TREX1的DNA損傷和腫瘤細胞侵襲，靶向TREX1可能是抑制腫瘤進展的有效治療策略。儘管這項研究重點關注的是乳腺癌，但是在其他腫瘤中比如大腸腫瘤也存在核膜破裂的情況，畢竟核形變、核膜破裂、DNA損傷都是生理和疾病條件下的常見現象，這些現象在正常組織中觸發細胞衰老程序，在失去衰老檢查點的腫瘤中，會促進腫瘤生長，導致腫瘤的異常侵襲。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.035

製版人：十一

參考文獻

1. Hatch, E.M. (2018). Nuclear envelope rupture: little holes, big openings.Curr. Opin. Cell Biol.52, 66–72.

2. Cho, S., et al. (2019). Mechanosensing by the lamina protects against nuclear rupture, DNA damage, and cell-cycle arrest.Dev. Cell49, v920–935.e5.

3. Palamidessi, A., et al. (2019). Unjamming overcomes kinetic and proliferation arrest in terminally differentiated cells and promotes collective motility of carcinoma.Nat. Mater.18, 1252–1263.

4. Maciejowski, J., et al. (2019). APOBEC3B-dependent kataegis and TREX1-driven chromothripsis in telomere crisis. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/725366.

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