撰文 | 鄭明 羅千歌 李文杰
近期，默克公司的新冠口服藥，一時成為國慶期間最受關注的藥物。這個口服抗新冠病毒藥物莫努匹拉韋（Molnupiravir），是默克公司與Ridgeback生物療法公司聯合研發的，從最新公布的3期臨床中期數據來看，與安慰劑相比，輕中度 COVID-19 患者給藥後的住院/死亡風險降低了約50%[1]。
官網截圖
這個被稱作雷神之錘的新藥究竟是什麼？這個新藥上市後對臨床乃至未來有何影響？接着往下看。
一.Molnupiravi是什麼藥？目前的臨床數據有哪些？
Molnupiravi一詞以「雷神之錘Mjollnir」命名，該藥也被稱作EIDD-2801 和 MK-4482，作為小分子藥物，曾被用於RNA病毒的治療，但因口服吸收差等原因一度銷聲匿跡，後因改善藥物結構後再度進入公眾視野。這把對付新冠的錘子本質上是抗病毒藥，可干擾包括新冠病毒在內的多種病毒的複製。
其具體的機制是，Molnupiravi在人體內轉變為有抗病毒活性的物質，稱之為NHC（核糖核苷類似物β-d-N4-羥基胞苷），NHC可以進一步被體內的酶磷酸化而生成干擾病毒RNA的物質，與病毒RNA競爭性地來結合RNA聚合酶，如滲入新冠病毒RNA而導致病毒產生錯誤突變，最終大量的「錯誤」RNA生成「不正常的病毒蛋白質」，從而產生抗病毒作用[2-4]。
Clinicaltrials官網截圖
目前在clinicaltrials上，關於這個藥物的臨床研究有4個，其中1項關於的新冠住院患者的試驗已終止，1項安全性耐受試驗已完成，2項試驗還在進行中。目前研究多為2a期隨機雙盲對照試驗，其納入樣本量和目前研究的主要結果等信息詳見下表所示。
表1 目前關於Molnupiravi的臨床研究匯總[5-8]
二.對現有臨床治療有哪些影響？
（1）降低住院率，縮短住院時間
根據默克公布的2a期臨床數據，Molnupiravir在給藥第5天能顯著清除患者體內病毒[12]。針對武漢新冠患者的臨床數據相關研究表明，感染者從最初的輕症發展到呼吸困難平均時間為5天，感染者住院後，通常需要接受10~22天的治療方可康復出院[13,14]。
目前國內對待疫情已有較為完備的防控措施，再結合強有效的核酸檢測程序，基本上患者確診新冠為初期，若Molnupiravir的療效如臨床試驗結果所示，對我國來說或許能有效縮短患者住院時間。
（2）對早期診療的影響
自疫情得到控制以來，國內本土疫情呈總體呈零星散發的狀態，偶有聚集性暴發也能迅速反應阻斷傳播，這離不開高效的大數據溯源以及完備的核酸檢測程序。回溯今年國內各地零星暴發的新冠疫情情況可發現，國內核酸檢測工作反應迅速、效率高。
默克研究表明Molnupiravir能將輕中度患者的住院/死亡風險降低50%，目前推薦用於＜5天的有症狀患者[1]，結合目前的確診的患者大多為疾病初期，或能進一步降低重症患者比例，對已經確診的患者開展早期藥物治療。
（3）可能對所有變異株有效，其原理是什麼？
默克公布的3期研究成果提及「基於現有病毒測序數據的參與者（約40%的參與者），Molnupiravir在病毒變體Gamma、Delta和Mu中顯示了一致的療效。[1]」Molnupiravir是一種強效的核糖核苷類似物，對多種RNA病毒具有活性，包括嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2(SARS-CoV-2）、嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）、以及季節性和大流行性流感病毒。
從機制上看，β-D-N4-羥基胞苷(NHC）-三磷酸是在病毒複製時取代正常的核糖核苷酸，從而阻止病毒的複製[2]。它並不靶向刺突蛋白（S蛋白），而是靶向病毒聚合酶。而目前所有流行變異株的突變均發生在S蛋白，也是目前所有非滅活COVID疫苗的靶點，而病毒聚合酶相對較為保守，因此可以推測Molnupiravir對變異毒株也應當是有療效的[19]。
三.研究的局限性 & 對未來應用的一些合理推測
（1）現在的試驗人群，納入的亞裔患者比例較少怎麼看？
關注到目前披露的臨床數據的研究對象，如1期臨床試驗的主要研究對象組成為年齡19-60歲，平均體重指數為24.4-25.4 kg/m2的白人男性，納入亞裔患者的比例相對不足[9]。再加上國內的疫情防控工作取得的卓越成果，在病例數較少、急迫性相對較弱的國內開展Molnupiravir臨床試驗也將面臨層層阻礙，因此在國內補充完1期、2期、3期臨床試驗，至少需要耗時數年。
然而，作為抗病毒藥物中的一種，Molnupiravir的主要作用機制是通過與病毒RNA競爭性地結合RNA聚合酶，從而產生抗病毒作用[2]。從藥理機制上說，並不會存在人種或性別之間的顯著差異。其他抗病毒藥物如瑞德西韋（Remdesivir）、磷酸奧司他韋等，也未見對於亞裔患者療效較差的相關報道。
（2）適用人群局限怎麼看？
Molnupiravir的3期臨床試驗MOVe-OUT要求納入的新冠患者符合以下3點要求：
①出現COVID-19輕至中度症狀；
②至少有一個與病重相關的危險因素（如肥胖、高齡＞60歲、糖尿病、心臟病等）；
③隨機分組時距離症狀出現的時間不超過5天[15]。
已有的臨床試驗表明，Molnupiravir並不適用於新冠重症患者，而對於中、輕度新冠患者也期望能在早期介入Molnupiravir治療。由於病毒感染歷來以病毒載量的早期高峰為特徵（感染的前五天內）[16]，任何抗病毒藥物在感染過程的早期使用都有望發揮最大的效果。
一項1期臨床試驗，在經PCR確診為SARS-CoV-2感染並在五天內出現過新冠肺炎症狀的患者中評價了Molnupiravir耐受性和安全性，結果表明Molnupiravir在這些早期患者中的安全性和耐受性良好[10]。目前的證據表明，不間斷的病毒複製是病情發展到更嚴重疾病的主要標誌[17,18]，儘管這類複製的峰值通常發生在感染的早期，但錯過早期介入的新冠患者或許也能夠嘗試使用Molnupiravir對病情進行管控，但因注意根據病毒載量進行合理用藥。
至於要求納入的患者至少有一個與病重相關的危險因素（如肥胖、高齡＞60歲、糖尿病、心臟病等），可能是因為此類患者更易發展為重症患者，因此更為迫切需要進行藥物干預。而相對於有其他危險因素的新冠患者群體，在其他條件相近且無其他基礎疾病的健康新冠患者群體中使用Molnupiravi，理論上也可取得不劣的結局。
四、目前還有哪些COVID-19治療藥物?
表3 新冠治療藥物結果匯總表
數據來源整理於：Clinicaltrials.gov 和 相關藥企官網披露數據
五.對整個世界疫情發展有什麼影響？
Molnupiravir的出現無疑為疫情帶來新曙光，藥物的口服給藥方式，也大大提高了患者依從性和便利性。對於輕中症患者而言，藥物降低50%的住院/死亡風險，或可採取居家隔離、按時服藥的策略，也能進一步減輕醫療系統的壓力。
然而Molnupiravir也可能導致新冠病毒新一輪爆發，一方面，人們對於新冠的重視程度降低，輕中症患者的流動性提高。醫生對於符合條件的患者開具該藥，患者無須住院即可離開，而研究表明，輕症患者仍具傳播潛力[31]，故可能導致感染人群變得更多。另一方面，一些康復的新冠患者復陽，可能導致感染人群可能變多，停藥後患者復發情況仍有待進一步驗證。有了「新冠特效藥」，普通大眾的防疫措施可能會鬆懈，需要注意的是，該藥只降低了重症的幾率，且目前並未證實具有預防作用。
因此僅單單靠口服藥就想控制住疫情是遠遠不夠的，未來我們仍需注意做好接種疫苗、佩戴口罩和公共場所保持社交距離等防疫措施。
[1]https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-Molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/
[2] Kabinger F, Stiller C,Schmitzová J, Dienemann C, Kokic G, Hillen HS, Höbartner C, Cramer P. Mechanism of Molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol. 2021Sep;28(9）:740-746. doi:10.1038/s41594-021-00651-0. Epub 2021 Aug 11. PMID: 34381216; PMCID:PMC8437801.
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[5]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405739?cond=Molnupiravir&draw=2&rank=1
[6]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584?cond=Molnupiravir&draw=2&rank=2
[7]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?cond=Molnupiravir&draw=2&rank=3
[8]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405570?cond=Molnupiravir&draw=2&rank=4
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