鑽石舞台

2022年1月20日，藥品專利池（Medicines Patent Pool, MPP）宣布已與27家仿製藥企業簽訂協議，生產默沙東口服新冠抗病毒藥莫努匹韋（Molnupiravir），並向協議約定的105個中低收入國家供應。這是2021年10月默沙東與藥品專利池簽訂自願許可協議的成果。此次有五家中國藥企獲得授權。受此消息影響，儘管生物醫藥板塊近期持續低迷，但相關公司個股應聲大漲，二級市場對藥品專利池的概念莫名騷動，相關公司紛紛作出公告，調整市場預期。下文試圖呈現真實的藥品專利池，希望行業和市場以冷靜務實的態度看待這一機制。

2010年，在國際藥品採購機構UNITAID的支持下，藥品專利池在日內瓦成立，它是根據《瑞士民法典》設立的非營利組織。MPP通過與原研藥企就藥品專利的自願許可進行談判，原研藥企將其藥品專利放入專利池中，仿製藥企向MPP申請獲得專利池中的專利實施許可，生產並向中低收入國家供應仿製藥。

MPP的建立有其時代背景。2002年WTO通過的《TRIPS協議與公共健康多哈宣言》重申了發展中國家運用TRIPS靈活性獲得可負擔藥品解決本國公共健康問題的權利。此後，包括泰國、馬來西亞、巴西、南非等國政府都相繼針對受到專利保護的昂貴原研藥實施強制許可，生產或進口仿製藥以應對因艾滋病等傳染性疾病帶來的公共健康問題。在強制許可「浪潮」下，一方面不少跨國製藥公司感到失措，需要一種機制來平衡或扭轉專利藥頻頻被政府宣告實施強制許可的局面，另一方面，各國藥品專利強制許可的決策過程充滿政治博弈，結果具有不確定性。

MPP以創新的方式在原研藥企追求投資回報的商業訴求（甚至壟斷利益）與政府保障公民生命權和健康權的職責之間尋求平衡，一定程度上緩解了此起彼伏的藥品專利強制許可帶來的緊張。MPP理念形成之初便得到了倡導藥品可及性的國際組織、政府、公民社會組織、學者和社會活動家等各界的認同和支持。原無國界醫生「病者有其藥」項目法律與政策部主任、荷蘭律師胡艾倫女士（Ellen FM 『t Hoen）擔任MPP首任執行董事。

MPP的許可模式

MPP的建立之初是為了推動和促進高價抗艾滋病新藥在發展中國家的可及性。MPP本身並不生產和銷售仿製藥。它與專利權人談判獲得專利實施許可，再通過意向表達流程（Expression of Interest, EOI）邀請仿製藥企申請專利池中的實施許可。如藥企有意願申請MPP許可，可以在線填寫EOI，提供有關生產能力、質量有保障藥品的生產記錄，研發能力以及監管合規等方面的具體信息，MPP通過EOI中的信息篩選合格的仿製藥企授權實施許可，獲得許可的仿製藥企向許可協議約定的中低收入國家生產和銷售仿製藥。

MPP鼓勵仿製藥競爭，價格大幅下降，讓更多人可以獲得治療。MPP的許可協議通常會約定是否支付許可使用費以及費率。從現實角度而言，由於不少中低收入的發展中國家政府和患者支付能力有限，加之市場規模小，對不少歐美原研藥企並沒有太大吸引力。MPP的許可機制一方面可以讓部分中低收入國家的患者獲得廉價新藥，另一方面也讓原研藥企不必費力地為新藥開拓這些不賺大錢的市場，還能獲得許可使用費，或免費許可但贏得良好的社會聲譽，這是一個雙贏的局面。

目前，MPP已與多家跨國製藥公司和研發機構達成許可協議。以下為截至2020年底與MPP合作的製藥公司及研發機構名單和獲得授權的仿製藥企業名單[1]：

MPP許可的特點

自願許可在專利實施中比較常見，MPP由於其公共健康導向的商業模式而具有普通自願許可所不常見的特點[2]：

1)廣泛的地理範圍。現有的MPP許可覆蓋共達148個國家，涵蓋世界銀行標準下所有低收入國家和50%-80%的中等收入國家。在這些國家有多達90%的艾滋病患者和65%的丙肝患者。並且，如果MPP中抗艾滋病藥兒科藥許可全部得以實施的話，將惠及全球99%的艾滋病兒童患者。

2)藥品質量有保障。專利權人通常要求MPP將其專利分許可（sub-license）給有能力通過WHO預認證或者人用藥品註冊技術要求國際協調會（ICH）認定的「嚴格監管機構」（如FDA、EMA）標準的仿製藥生產企業。

3)鼓勵仿製藥競爭。所有MPP許可都不是獨家的排他許可，有意向並符合條件的仿製藥企業都可以申請。

4)專利信息的披露。將某個藥品的專利實施許可授權給MPP的專利權人需披露該藥品的專利信息。原研藥企與MPP簽訂的許可協議通常都列明了該藥品在各國的專利信息。

5)放棄數據獨占權。專利權人將藥品專利許可授權MPP需承諾放棄其享有數據獨占權。不僅如此，仿製藥企在MPP許可下生產的藥品在協議約定的國家上市銷售時，通常也需放棄其在這些國家可享有的獨占權。

6)與TRIPS靈活性相容。MPP的所有協議條款都與TRIPS協議靈活性兼容，MPP的許可並不禁止仿製藥企在協議約定的地理範圍外生產銷售藥品，只要不侵犯其專利[3]。MPP的許可也不禁止仿製藥企對原研藥企所擁有的藥品專利提出挑戰或對專利申請提出反對，甚至不禁止任何國家政府對專利池中的藥品專利宣告實施強制許可。

7)透明度。所有MPP許可信息均對外公開，MPP的所有許可協議均在其網站可查。

除以上外，MPP也在一定程度上鼓勵創新，這一點比較突出地表現在兒科劑型和固定劑量組合製劑（FDC）的開發上。MPP通過仿製藥企在EOI中提交的信息考慮申請人對生產藥品所需劑型的準備程度，包括FDC和兒科劑型，因為MPP許可允許仿製藥企開發FDC和兒科劑型[4]。這一點對於艾滋病治療極為重要，有效的雞尾酒治療方案通常都需要3-4種藥物的固定劑量組合，而很多情況下，組合製劑中僅一個單藥的某個專利就足以阻止仿製藥企開發FDC。

和很多技術轉讓相似，MPP許可協議通常包含了技術轉讓條款，專利權人與仿製藥企分享授權實施的專利技術相關的技術知識（know-how），技術知識的內容包括但不限於臨床數據。

MPP的成就

MPP建立至今十年有餘，對推動和促進中低收入國家和患者獲得可負擔的救命藥作出了重要貢獻。MPP最初僅為推動抗艾滋病新藥的可及性，但近幾年由於全球抗結核病的嚴峻形勢以及很多國家都面臨丙肝新藥價格過高無力負擔的困境，MPP將藥品種類擴展至治療結核病和丙肝的新藥。截至2020年底，MPP與10個專利權人（原研藥企或研發機構）簽定許可協議，獲得了抗艾滋病藥（或技術平台）、抗丙肝藥和結核病治療方案的18個產品的專利實施許可。根據KPMG核准，截至2020年底，獲得MPP許可生產的仿製藥銷售覆蓋148個國家，4971萬患者受益；通過採購MPP授權企業生產的可負擔優質仿製藥，全球範圍公共衛生開支累計節省19.6億美元，與原研藥價格相比，採購價格平均降幅達81%[5]——這降幅堪比中國的藥品集采。

中國也有少數藥企獲得MPP許可，主要是生產和銷售抗艾滋病藥。相比而言，印度藥企在這方面表現得更為積極，包括Cipla、Aurobindo等多家印度知名藥企都獲得了MPP許可。

MPP面臨的爭議

儘管取得了以上成就，MPP是解決全球尤其是中低收入國家藥品可及性的完美模式嗎？並不是，MPP也招來不少批評。

第一，MPP許可的本質依然還是原研藥企與仿製藥企之間的自願許可，MPP以促進公共健康為導向起着中間作用，一定程度上實現了僅憑單個或少數仿製藥企勢單力薄與原研藥企談判所不能實現的效果。雖然MPP盡最大努力與專利權人談判獲得許可，並使許可儘可能覆蓋更多受益的國家和患者，但是否給予許可、許可的範圍以及其他附加條件等最終還是由作為專利權人的原研藥企決定。

原研藥企對MPP許可下生產的仿製藥可以銷售的地理範圍會作出嚴格的限制，像巴西和中國這樣的大市場通常不被列入許可銷售的地理範圍內。比如，從MPP網站公開的信息顯示，有三家中國藥企獲得了關於富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的MPP許可，根據許可協議，中國藥企生產的TDF仿製藥（包括含有TDF的組合製劑）可以銷往112個國家，但中國不在其列。2017年9月，吉利德與MPP修改了關於替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的許可協議，Cipla、Natco、Aurobindo等知名印度仿製藥廠均獲得TAF的MPP許可。與原來的協議相比，許可銷售國家範圍擴大至116個國家，增加了白俄羅斯、馬來西亞、菲律賓和烏克蘭四國。但有36個中等收入國家被排除在許可協議的地理範圍外，意味着這36個中等收入國家約370萬艾滋病患者很難獲得價格可負擔的TAF仿製藥。中國有三家藥企獲得TAF的專利許可，但同樣無法在中國市場銷售[6]。此次獲得MPP許可生產抗新冠藥物莫努匹韋的五家中國企業同樣無法在中國市場銷售該藥品。

第二，MPP機制整體上削弱了很多發展中國家運用專利挑戰、平行進口、強制許可等TRIPS靈活性解決本國公共健康問題的積極性和正當性。比如，受益國無需訴諸強制許可便能採購廉價仿製藥，獲得MPP許可的仿製藥企可能也不會再積極地挑戰專利。但是，如前所述，現在仍有一些國家及相當數量的患者被排除在MPP許可的受益範圍外。而且，目前列入MPP的藥物種類和適應症有限，當前主要受益的多是艾滋病和丙肝患者，而TRIPS靈活性的運用對於諸如抗癌新藥以及其他非傳染性疾病新藥的可及性依然具有非常重要的意義[7]。此次MPP與默沙東簽訂的關於莫努匹韋的專利許可協議甚至明確禁止獲得MPP許可的仿製藥企挑戰莫努匹韋專利，否則許可協議終止——這事實上違背了MPP建立的初衷和核心原則。

而且，原研藥企也在策略性地利用MPP機制。2015年初，默沙東與MPP達成協議，將其抗艾滋病新藥拉替拉韋（Raltegravir）兒科藥的專利授權給MPP，許可協議約定的國家範圍可以覆蓋98%的兒童患者，這是默沙東授權給MPP的第一個產品。但有觀察人士一針見血地指出，這是「對一個現實問題的錯誤解決方案」，認為這個許可協議看上去更像一場公關，因為它並沒有使最需要這些藥品的患者獲得藥品，中國又被排除在協議之外。「如果發展中國家運用TRIPS協議靈活性的權利能得到尊重，並沒有必要從MPP獲得許可...…通過諸如MPP這樣的機制獲得自願許可事實上大大削弱了這些國家的談判力量以及運用TRIPS靈活性的能力[8]。」某些原研藥企利用MPP也是為了疏解其專利壟斷而引發的來自社會各界的批評。

第三，MPP的運作也從一個側面暴露了藥品可及性的某些問題，MPP自身或許無法解決。比如，兒科藥的可及性問題。MPP目前有三款抗艾滋病兒科藥獲得原研藥企的許可授權，分別是ViiV Healthcare的阿巴卡韋，艾伯維的洛匹那韋/利托那韋和前述默沙東的拉替拉韋，儘管這些兒科藥的許可條件比較寬鬆，如原研藥企不要求許可使用費，並且地理範圍較大，甚至可以惠益全球99%的兒童患者[9]，但從下表所列出的仿製藥企申請成人用藥和兒科藥的對比可以看出，仿製藥企對於開發兒科藥的積極性遠遠不如成人用藥。有業內人士指出，諸如抗艾滋病兒科藥可及性面臨的真正問題並不是專利，而是缺乏投資回報，以至於就算沒有專利障礙，仿製藥企也太不願意生產。

MPP的未來展望

MPP創造性地運用了自願許可和專利池的機制，推動和促進救命藥的可及性，恵益於支付能力有限的中低收入國家和患者。2016年，WHO和《柳葉刀》基本藥物政策委員會建議，所有受專利保護的基本藥物都應當列入MPP的工作範圍[10]。提出這項建議也是因為很多中低收入國家面臨着抗癌新藥以及其他新藥的可及性問題。與此同時，抗生素耐藥問題逐漸受到關注，一些研究報告也提議MPP可以在這方面發揮重要作用。2018年5月，在第71屆世界衛生大會上，MPP公布了未來五年（2018-2022）的戰略規劃，除了在治療艾滋病、丙肝和結核病領域繼續推動現有藥物和新藥在中低收入國家的可及性之外，還將把WHO基本藥物示範目錄中的專利藥作為未來的工作方向，以支持其他疾病的患者對基本治療的需求[11]。為此，針對給眾多中低收入國家造成負擔的疾病及相應的治療藥物，MPP做了可行性研究(見下表)[12]。

比如，WHO基本藥物示範目錄委員會推薦達沙替尼和尼洛替尼作為費城染色體陽性慢性髓性白血病的二線治療藥物。這一疾病的一線藥物主要是伊馬替尼，在大多數國家專利已到期。不過會有相當數量的患者會對伊馬替尼產生耐藥，對於這些患者，達沙替尼和尼洛替尼是比較好的二線治療方案。除此以外，達沙替尼也可作為治療急性淋巴細胞白血病的一線藥物。達沙替尼和尼洛替尼在中低收入國家的可及性程度各異，這兩個藥大概在2020至2030年期間專利到期，目前還沒有仿製藥，有一些國家通過原研藥企的贈藥計劃或折扣價格才獲得這兩種新藥。MPP分析認為，雖然對於達沙替尼和尼洛替尼而言，中低收入國家的市場相對比較小，對仿製藥企缺乏吸引力，但是，參照伊馬替尼的例子，一些仿製藥企在進入高收入國家市場之前是先在中低收入國家的小規模市場中開發和銷售的，MPP許可模式有助於推動仿製藥的競爭並可持續地擴大這些藥品的可及性。

再以2型糖尿病為例。2型糖尿病影響着中低收入國家大約3億患者，由此帶來的經濟影響相當深遠，2030年預計將會給中低收入國家造成約110億美元的經濟損失。一線治療方案二甲雙胍費用較低，在中低收入國家可及性尚可，但是大多數2型糖尿病患者若干年後都需要二線藥物。2017年，WHO專家委員會審議了六種二線治療方案，其中SGLT-2抑制劑作為心血管疾病風險高的患者的二線治療顯示了相關臨床效益，總死亡率降低，但委員會認為還需要其他試驗加以確認。MPP研究認為，如果將MPP許可模式適用於SGLT-2抑制劑，110萬至330萬糖尿病患者可能獲得治療，依據現有對心血管疾病風險高的患者的相關臨床效益數據，可能可以避免3.1萬至12.6萬例重大心血管不良事件發生。

對於比較熱門的抗癌藥，WHO成立專門的工作組來全面評估一系列抗癌新藥以決定是否納入基藥示範目錄。相應的，MPP在可行性報告中分析了厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和氯唑替尼四個肺癌新藥，阿比特龍和安扎魯胺兩個前列腺癌新藥，培妥珠單抗、阿托曲妥珠單抗和拉帕替尼三個乳腺癌新藥，以及治療多發性骨髓瘤的來那度胺。這些藥物在中低收入國家的可及性都比較有限，MPP許可機制可以發揮一定的作用。

另外，中低收入國家對於生物藥也有很大需求，但新藥少且昂貴。不少人認為或許MPP可以通過其許可模式探索如何推動這些國家獲得生物類似藥。但是，生物類似藥的開發和生產與小分子仿製藥有很大差別，最大的挑戰是類似藥生產者需要開展更廣泛的研究來證明類似藥與參比製劑相比具有相當的有效性和安全性；再加上各國對生物類似藥的上市監管要求各異，生物類似藥的開發又需要大量的資金投入，這些確實大大削弱了MPP在生物類似藥可及性中可以發揮的作用。不過，MPP許可中的技術轉讓環節或許對克服生物類似藥研發和生產中的某些困難會有所助益。

MPP在全球應對新冠大流行中的作用

鑑於MPP推動中低收入國家獲得可負擔救命藥的經驗及技術許可方面的專長，為應對新冠大流行，2020年3月31日，MPP董事局決定暫時擴大授權，將有助於全球應對新冠並且技術許可能推動創新和加速可及性的任何衛生技術納入授權範圍，不只限於藥物。

授權範圍擴大之後，MPP與默沙東達成關於莫努匹韋的專利許可協議，還與輝瑞達成了新冠候選藥物PF-07321332（與低劑量利托那韋聯用）的專利許可協議。根據協議，該藥獲得註冊後，獲得MPP授權的仿製藥企業可以生產並向95個國家銷售仿製藥。

在疫苗方面，為了擴大中低收入國家生產新冠疫苗的能力和提升產能以促進全球可及，WHO及合作夥伴於2021年4月提出設立技術轉讓中心(technology transfer hub)的倡議，這一倡議優先考慮mRNA疫苗技術。2021年6月，WHO及新冠疫苗實施機制（COVAX）與由南非生物製藥企業Biovac、Afrigen生物製劑和疫苗公司、非洲疾控中心及大學網絡組成的聯合體合作在南非建立了第一個mRNA技術轉讓中心。該中心借鑑MPP在知識產權管理和許可授權方面的豐富經驗，MPP提供知識產權分析，協助WHO與技術合作夥伴談判及起草協議，並支持中心的治理。[13]巴西和阿根廷也在籌建兩個mRNA技術轉讓中心。此外，MPP網站還上線了新冠疫苗專利信息庫VaxPaL。

WHO總幹事與哥斯達黎加總統於2020年發起的「新冠技術獲取池」(COVID-19 technology access pool,C-TAP)，目的是通過提供開放、非排他性許可協議的方式促進應對新冠衛生產品提供便利[14]。這個技術獲取池的實施機構便是MPP。2021年11月，新冠技術獲取池、MPP與西班牙國家研究委員會（CSIC）就新冠血清抗體檢測技術簽訂一項非排他許可協議，目的是推動西班牙國家研究委員會的這項技術快速生產和全球商業化。許可協議覆蓋了這項檢測技術生產所涉及的所有專利和相關生物材料，西班牙國家研究委員會向MPP以及未來的技術受讓方提供所有技術知識（know-how）和相應的培訓[15]。這是MPP簽定的第一個檢測技術專利許可協議。

MPP對中國製藥企業的意義

MPP與中國藥品監督管理部門有着長期合作關係。2018年9月，國家藥監局正式加入國際貿易藥品認證計劃（COPP）。2018年11月，國家藥監局與MPP簽署《合作備忘錄》，在MPP提供準確專利權屬信息的條件下，為MPP授權生產的藥品出具COPP證書，從而解決了中國企業生產的仿製藥通過獲得MPP授權順利進入國際市場的問題。

在現階段，與印度藥企相比，中國藥企申請MPP專利許可並不積極，主要原因可能是中國本土市場被排除在外，而許可銷售的其他國家均市場規模小，而開拓成本較高。但是，MPP作為一種國際機制，對於中國製藥企業的未來發展有着重要意義。

就近而言，MPP對提出申請的仿製藥企的篩選標準、對藥品質量的要求等為中國製藥企業提高研發生產能力試水國際市場搭建了良好的平台，也提供了與優秀跨國製藥企業開展技術合作的契機，獲得MPP授權也是企業具備全球合規生產能力的重要體現。不遠的將來，更多創新藥可能會納入MPP授權範圍，生物藥可能會借鑑MPP許可模式滿足中低收入國家對生物類似藥的需求，MPP可以成為更多中國製藥企業進入國際市場的渠道之一，積極參與國際競爭。更長遠地看，隨着中國企業技術創新能力的不斷提高，將會出現越來越多由中國藥企自主研發的全球新藥，作為專利權人，中國藥企也完全可以利用MPP這個成熟的平台尋求海外合作，開拓國際市場。

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