鑽石舞台

往期資源！

1、匯總最全的protocol！再也不用擔心做實驗！

2、乾貨分享！3000張PPT科研繪圖模板速領！

3、獨家資源限時領取！2022年基金申請+標書全文+20大熱點高分文獻+實操教程！

4、SCI科研繪圖技巧！如何做出符合雜誌要求的圖？

耶魯大學癌症生物學研究所的研究人員澄清了一種反覆出現的癌症相關的腫瘤突變在多形性膠質母細胞瘤（GBM）中的作用，GBM是最常見和最具侵略性的惡性腦瘤類型。這些發現發表在《自然》雜誌上。表皮生長因子受體（EGFR）經常在癌症中發生突變，是一個重要的、成功的治療目標，特別是在肺癌中。然而，儘管EGFR突變發生在大約24%的GBM病例中，但用EGFR抑制劑治療這種癌症並不成功。

在新的研究中，研究小組表明，GBM中發生的最常見的細胞外突變阻止了EGFR對通常激活它的七種不同的生長因子進行區分。當一個生長因子的結合導致兩個受體聚集成二聚體時，EGFR就會被激活。不同的生長因子通常以不同的結構和激活動力學來穩定表皮生長因子二聚體，它們以不同的信號指定或偏向細胞結果。一些停止細胞生長，而另一些（包括一種被稱為表皮生長因子[EGF]的蛋白質）促進細胞生長。耶魯大學癌症生物學研究所的團隊發現，在GBM中看到的突變的EGFRs對該受體的所有七個不同配體都有反應，就像它們是EGF一樣，這就誘發了信號促進細胞增殖的二聚體類型。

最初認為這些突變只是激活了EGF受體，很像在肺癌中看到的突變，但作者的結果表明，它們也改變了受體給出的信號類型。作者的研究結果為EGF受體如何將一種激活的生長因子與另一種激活的生長因子區分開來提供了新的見解--有了這些突變，這種區分的能力就會喪失。

基於這些發現，研究人員提出了EGFR改變配體辨別能力在多形性膠質母細胞瘤發展中的重要作用，對這種癌症和其他癌症的治療目標有潛在影響。作者的結果展示了細胞工作、溶液生物物理學和晶體學的良好結合--證明了一個氨基酸側鏈的微小變化如何能改變生物學的方向。GBM占所有原發性惡性腦瘤診斷的48%，預計今年將有超過13000名美國人被診斷為GBM。GBM患者的五年生存率只有6.8%，平均生存時間估計只有12至18個月。

多形膠質母細胞瘤（GBM）是成人中最常見的原發性惡性腦瘤。它也是最具侵略性和致命性的，只有不到1%的患者能活過10年。24%的GBM在EGFR蛋白的細胞外區域有突變。然而，儘管EGFR抑制劑成功地治療了有EGFR突變的肺癌患者，但卻沒有成功地治療GBM。這項研究解決了EGFR突變在GBM中發揮的作用，並發現了它們以前未知的作用方法。

在正常細胞中，當配體結合和兩個受體二聚體時，EGFR被激活。不同的配體誘導不同的二聚體結構和穩定性，決定不同的信號動力學，並指定細胞的命運。高親和力的配體如EGF（和轉化生長因子-α）與EGFR結合，克服受體中R84-A265和L38-F263兩個氨基酸之間的自抑制域I-域II接觸。這產生了強烈的對稱性二聚體，發出了短暫的信號以促進增殖。低親和力配體，如epiregulin（EREG）、amphiregulin和epigen，與EGFR結合，但不能克服這些接觸。它們作為部分激動劑，誘導出較弱的不對稱二聚體結構，導致持續的信號傳導和細胞分化。

科學家們確定，EGFR中常見的GBM突變，如R84K、A265V、A265T和L38R，破壞了結構域I-結構域II的自抑制性相互作用。這降低了EGFR區分其不同配體的能力。因此，它甚至在應對低親和力配體時也會形成強二聚體。利用X射線晶體學，研究人員檢查了突變的EGFR的結構。他們發現，R84K突變導致EGFR在與EREG結合時形成對稱的二聚體，而不是正常的不對稱二聚體。此外，A265上的突變（GBM中最常見的突變殘基），通過另一種機制加強了EREG誘導的二聚體化。它們調整了二聚體臂的方向，使其能夠對接，即使二聚體的形狀是不對稱的。這重塑了二聚體的接觸，加強了不對稱的聯合，導致了類似EGF的反應。研究人員提出，當GBM突變導致EGREG反應為EGF樣時，EGREG信號不能刺激祖細胞的細胞分化，這可能促進膠質瘤的形成。這也可能解釋了為什麼EGFR突變發生在GBM發展的早期，但並沒有給患者帶來明顯的預後惡化。這項研究可能導致設計一種新的針對GBM的治療方法，以及其他具有類似機制的癌症。

2022年臨床科研方法學訓練營！開課！

醫藥加科研神器，可免費下載文獻以及各種生信工具免費使用，點擊下面閱讀原文！

點個在看你最好看