酶的立體選擇性通常是大多數化學催化劑無法比擬的，通常甚至只接受一種底物。區域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性通常由酶實現，這為化學家創造完美催化劑提供了靈感。當涉及到小底物時，這種探索尤其艱巨，眾所周知，在對映選擇性過程中很難處理小底物。這一類反應以2-丁酮的對映選擇性催化尤為明顯，由於取代基位阻效應較小，普通手性催化劑難以識別以提供令人滿意的對映選擇性。雖然可以使用酶和銥絡合物將2-丁酮還原為具有高對映選擇性的相應醇，但碳親核試劑的親核加成通常會產生較差的結果。這也適用於將HCN添加到2-丁酮中實現氰醇的合成，而氰醇是多種市售藥物的前體，但目前還缺乏一種簡單、通用、有效的手段從2-丁酮等小底物獲得這一有用的藥物前體。
1.本文證明設計合理的手性和限制性酸可以催化芳香酮和脂肪族酮的不對稱氰硅烷化反應，包括極具挑戰性的2-丁酮。
2.該反應在廣泛的底物範圍內具有良好的產率和對映選擇性，並揭示了氰硅烷化反應的對映體控制是由亞氨基二磷酰亞胺（IDPi）的高度受限結構和空間位阻效應實現的。
要點1:以2-丁酮的不對稱催化為例，由於酮取代基的位阻太小，這樣的立體選擇性過程是一項艱巨的任務。
要點2:到目前為止，只有羥基腈裂解酶（HNL）在2-丁酮的不對稱氫化反應中提供了令人滿意的結果，當使用工程酶LuHNL時，最大對映選擇性為93.5:6.5（87%對映體過量）。之前開發的手性硫脲有機催化劑和手性salen鈦絡合物對這一重要底物的對映體控制效果較差。
要點3:之前的工作中，乙醛烯醇硅烷僅與另一種醛反應一次，在一種這樣的受限亞氨基二磷酰亞胺催化劑存在下，具有高對映選擇性。IDPi催化劑可以區分乙基和甲基，儘管具有中等的對映選擇性。通過這些結果，推斷出定製的、強大的、甚至可能更受限的硅離子IDPi有機催化劑可以實現2-丁酮的定向高對映選擇性氰硅烷化。
要點1：IDPi2是一種特別有前途的催化劑，以98:2的e.r.選擇性獲得了產物6，這是2-丁酮所獲得的最高對映體選擇性。此外，IDPis 3-5也作為特殊催化劑出現。使用催化劑2-5，探索酮的範圍。帶有甲基和較長n-烷基的脂肪族酮在IDPi催化劑的催化下以90–97%的產率獲得相應的氰醇硅醚，e.r.值在93:7到98:2之間，與烷基鏈的長度無關（產物6–12）。
要點2：氯代酮和含有烯基取代基的底物也具有良好的耐受性，並具有高產率和高的對映選擇性。帶有受保護的羥基取代基的酮很容易以95%的分離收率得到所需的產物16，e.r.值為87:13。以3,3-二甲基環己酮和2-環己烯酮為例，說明烷基取代的環酮和共軛烯酮均能獲得令人滿意的對映選擇性。芳基取代的脂肪酮反應類似，電子效應和芳香基團的取代模式都不會顯著影響對映選擇性（91:9-99:1 e.r.）。
要點3：探索了苯環上不同位置的給電子和吸電子取代基的芳香酮的反應，以中高產率和高對映選擇性（高達98:2 e.r.）提供所需的產物30-41，但需要更高的催化劑負載量。帶有糠基和噻吩基的酮的氰硅烷化以中等至良好的產率和較高的對映選擇性提供相應的產物42-44。甾體衍生物45也可以以92%的產率獲得，具有顯著的非對映選擇性（>95:5 d.r.）。
要點4：對4-苯基丁烷-2-酮進行了克級的氰硅烷化反應，以95:5的e.r.提供了95%產率的產品23。在簡單、溫和和簡潔的條件下，相應的氨基醇46、游離氰醇47、醛48和惡唑啉49可以以良好到高的產率獲得，而不會降低對映體純度。此外，克級製備的硅氰醇6可以輕鬆有效地轉化為2-羥基-2-甲基丁酸50，這是合成COX-2抑制劑51的重要中間體，COX-2抑制劑51是一種有效的抗炎藥。
要點1：二磺酰胺（DSI）的催化下，4-苯基丁烷-2-酮與TMSCN反應生成烯醇硅醚混合物(Z)-53/(E)-53/54。通過1H NMR分析，發現當IDPi4作為催化劑時，也會出現(Z)-53和54，而且這兩種中間產物可以轉化為目標產物，54的轉化速率高於(Z)-53，而(E)-53不能轉化為目標產物。
要點2：使用從1H NMR獲得的動力學數據通過可變時間歸一化分析來分析反應，發現當遵循Burés描述的程序時，整個反應在催化劑中是一級反應。
要點1：IDPi 2催化劑首先與TMSCN進行可逆原位硅烷化，以生成活性催化劑INT1 ([X-TMS][HNC], X=IDPi−)，該過程提供了異氰化氫（HNC），而不是HCN。酮底物然後被甲硅烷基化催化劑活化以形成氧代碳鎓中間體INT2，在IDPi的催化下，HNC很容易與HCN相互轉化，這使得使INT1和INT2與其含HCN的對應中間體，即INT1′和INT2′相互轉化。雖然不太穩定的互變異構體HNC導致INT1和INT2的能量更高，但它比HCN對氧代碳中間體的親核攻擊更具反應性。計算得到HNC氰化過渡態(TS2-S)的活化自由能為17.0 kcal mol-1，能夠在反應條件下被克服。一旦活化勢壘被克服，就會生成甲硅烷基化的氰醇醚產物。
要點2：在替代途徑中，烯醇硅烷產物(Z)-53很容易通過簡單的去質子化過程(TS3)形成，去質子化步驟是內部產生並可逆的，因此烯醇硅烷可以很容易地重新質子化以提供氧代碳鎓中間體INT2'以進行進一步的轉化。因此，計算結果支持烯醇硅烷的形成是快速且可逆的，並且烯醇硅烷可以被重新質子化並轉化為熱力學有利的甲硅烷基氰醇產物6。
要點3：氰硅烷化反應的對映體控制是由IDPi的高度受限結構和空間位阻效應實現的，進一步的DFT研究也證實了反應結果對IDPi催化劑埋置體積百分比的強烈依賴性。
要點4：整個過程的特點是通過Si-H交換反應形成動力學有利的烯醇硅烷，以及通過硅氧碳鎓離子與HNC反應形成熱力學有利的甲硅烷基氰醇。
本文證明設計合理的手性和限制性酸可以催化芳香酮和脂肪族酮的不對稱氰硅烷化反應，包括極具挑戰性的2-丁酮，在廣泛的底物範圍內具有良好的產率和對映選擇性。此外，這種方法還可以用於天然產物和藥物的合成。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04531-5
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