醫藥魔方 - Nature：下一代mRNA疫苗的5大挑戰－鑽石舞台

Feb 17 Thu 2022 23:33
醫藥魔方 - Nature：下一代mRNA疫苗的5大挑戰

在COVID-19疫情出現後一年內，Pfizer/BioNTech和Moderna 的mRNA疫苗被授權緊急使用，這證明了mRNA平台技術令人難以置信的發展速度。然而，儘管mRNA平台的通用性可以允許世界各地開發新的疫苗，但包括知識產權（IP）受限、商品成本高、原材料瓶頸和受訓工作人員缺乏在內的因素限制了中低收入國家（LMICs）獲取mRNA疫苗的機會。

2月11日，來自流行病防範創新聯盟（CEPI）的研究人員在Nature Reviews Drug Discovery上發表了一篇報告，分析了全球用於感染性疾病的mRNA疫苗開發概況，以及使疫苗能夠應對當前或未來流行病威脅所需的製造能力。

疫苗開發機構

目前，據評估，全球約有90個領先的mRNA疫苗開發機構。這些機構中有137種mRNA候選疫苗正在研發中：76%在臨床前/探索階段，24%在臨床開發階段。然而，這種情況正在迅速改變。

如圖1a所示，大多數mRNA疫苗的開發由亞洲和大洋洲或北美的生物製藥公司領導。

圖1 | mRNA疫苗開發格局。a）按地理區域、行業和成熟度劃分的領先開發機構。b）按mRNA技術形式和遞送工具劃分的領先開發機構。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

通常，mRNA疫苗的開發是通過來自不同部門的許多參與者聯合完成的，這說明了其知識產權和獲取技術知識的複雜性。COVID-19疫情發生後不久，製藥公司與發展中國家疫苗製造商網絡（DCVMN）成員之間建立了一些合作夥伴關係，從而允許技術轉移到中低收入國家生產疫苗的公司。

mRNA平台多樣性

mRNA疫苗開發的兩個主要技術因素是編碼免疫原的mRNA構建形式以及促進mRNA進入細胞和表達的遞送載體。本文沒有詳細討論不同mRNA平台之間的具體異同，但圖1b展示了領先開發機構所採用的開發策略的主要趨勢。

兩款獲授權的mRNA COVID-19 疫苗中使用的修飾核苷（Modified nucleosides）在其他在研項目中也被高度利用。目前也有類似數量的自擴增RNA（self-amplifying RNAs）正在研發中，但其更大效力的前景尚未在臨床試驗中得到證實。相比之下，非修飾核苷形式的在研項目較少，療效提升希望不大，因為這類形式的核苷耐受窗口小，且CureVac最新的III期試驗表明，未修飾COVID-19候選疫苗的療效水平明顯低於修飾的核苷疫苗。

關於遞送工具，超過50%的正在開發的mRNA疫苗使用脂質納米顆粒（LNP）製劑（圖1b），這類製劑通過小干擾RNA（siRNA）療法進行了臨床驗證。

關於LNP製劑的知識產權格局複雜，一些組分的供應鏈可能受限。此外，陽離子納米乳劑、類脂質和聚合物等替代載體正在迅速進入臨床。開發機構稱新製劑在穩定性、效力、免疫原性和效價方面具有優勢，但這尚未得到證實。

對於預防性疫苗，安全性、耐受性和免疫原性是可能導致產品進一步改進的因素。由於已經給藥超過10億劑，在可預見的未來，開發LNP作為遞送工具的修飾核苷mRNAs最有可能用於快速應對新出現的流行病威脅。

病原體靶標

SARS-CoV-2是大多數領先疫苗研發機構（>80%）的主要目標，此外，約14%的機構正在推進其他領先候選疫苗，6%的機構沒有透露他們的管線。在已達到臨床試驗階段的疫苗靶標中也可以看到類似的趨勢（圖2c）。

圖2 | mRNA疫苗開發格局。c）臨床開發中mRNA疫苗的靶標。d）mRNA疫苗製造足跡。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

遺憾的是，疫苗開發商在開展針對許多現有流行病病原體威脅的項目方面缺乏商業動機，只有不到10%的機構已經啟動了針對WHO和CEPI優先病原體（不包括SARS-CoV-2）的疫苗項目。流感疫苗確實具有商業潛力，是僅次於SARS-CoV-2的第二個最常見的病原體靶標。針對細菌和寄生蟲靶標的mRNA疫苗正在進行早期臨床前研究。

製造足跡

大多數mRNA製造點位於北美、歐洲、亞洲和大洋洲（每個洲大於15個位點）（圖2d）。非洲和拉丁美洲也加入了競爭，最近宣布了mRNA製造點（>3個），表明人們對這些地區的興趣越來越大。在COVID-19疫情前，mRNA疫苗的商業化主要集中在高成本的個性化癌症疫苗上，預防性疫苗開發緩慢且有限。隨着COVID-19疫情期間mRNA疫苗的大規模生產的實現，當地生產能力的建立為群眾以更均等的機會獲得COVID-19疫苗和其他疫苗帶來了希望。

世衛組織努力推進發展中國家的mRNA疫苗技術中心（例如，南非聯盟在非洲建立了第一個COVID-19mRNA疫苗技術轉化中心）。這項雄心勃勃的計劃被稱為mRNA疫苗製造培訓中心。類似地，泛美衛生組織（PAHO）已經在阿根廷和巴西選定了研發COVID-19mRNA疫苗的中心，而包括Moderna 和 BioNTech在內的公司宣布了他們在非洲大規模投資建立生產能力的意向。

製造方面，一個主要的瓶頸是原材料的供應和關鍵成分的獲取，包括質粒DNA模板、脫氧核苷三磷酸以及體外轉錄、封蓋和DNA消化酶。全球產能有限導致這些原材料的成本增加，從而影響了獲批COVID-19疫苗的推出。COVAX Marketplace是為了解決原材料和消耗品短缺的問題而創建的，它通過匿名方式將試劑過剩的供應商與需要關鍵供應的疫苗開發商/製造商聯繫起來。

五大挑戰

為使下一代mRNA疫苗能夠發揮其影響力，以下幾個挑戰需要考慮。

1）關於靶向的疾病，跨菌株和其他病原體的多價性尚未建立。2）臨床問題包括反應原性及其對疫情背景之外的風險-效益特徵、免疫原性（SARS-CoV-2以外的病原體可能需要更大的細胞反應）和保護性免疫的持久性的影響。3）關於遞送，首先肌肉注射需要熟練的操作人員，其次目前還沒有液體配方中在4°C或環境溫度下穩定的產品。4）還缺乏性價比高、可持續的製造方法。5）大多數臨床階段的疫苗管線由北美和歐洲的機構所有，由於知識產權限制，在各國開展業務的自由度不確定。一些機構也以LMICs為基地，面臨着與臨床試驗級材料生產監管設施使用受限的相關問題。

前景和展望

COVID-19疫情加速了mRNA疫苗技術平台的發展。基於mRNA的Pfizer/BioNTech和Moderna疫苗已被證明具有臨床療效，此類技術將有望用於預防和控制未來的流行病。mRNA疫苗平台的快速應答潛力，無論是在針對新病原體的構建生成方面，還是在使用無細胞生產系統的放大方面，都使其非常適合於流行病應答。許多mRNA開發者正在積極研究多價方法以及系統的免疫原設計方法，可以擴大保護範圍。

此外，部分mRNA技術，包括用LNPs配製的核苷修飾的mRNA的經驗大幅增加，可能有助於在未來的疫情中，促進基於這些mRNA平台開發的、應對新型病原體靶標的候選療法更順利地通過監管流程。

快速應答潛力是mRNA平台的一個關鍵特徵，COVID-19疫情證明了公平獲取的重要性。mRNA技術需要在儲存和穩定性、生產成本，以及研究、開發和製造的更廣泛地理分布方面進行改進，以確保對未來的流行病做出更有效的全球反應。鑑於當前私人和政府對 mRNA技術的興趣和投資，這些領域的進展可能是有可能的。儘管仍存在許多技術和非技術挑戰，但基於mRNA的疫苗肯定會在未來發揮關鍵作用。

參考資料：

Arun Kumaret al.The mRNA vaccine development landscape for infectious diseases.Nature Reviews Drug Discovery. 2022