生物醫學科研之家 - Nature：肺部微生物組調控大腦自身免疫力－鑽石舞台

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導讀

肺部感染和吸煙是多發性硬化症的危險因素，多發性硬化症是一種T細胞介導的中樞神經系統自身免疫性疾病。此外，肺部是誘發疾病的T細胞長期生存和成熟為具有遷移能力的效應T細胞的生態位。為什麼肺部組織在大腦的自身免疫性疾病中具有如此重要的作用還不清楚。作者發現肺部微生物群和大腦的免疫反應性之間存在着緊密的聯繫。肺部微生物群的失調明顯影響了大鼠患中樞神經系統自身免疫性疾病的易感性。通過新黴素的局部處理，使微生物群向富含脂多糖的植物群轉移，誘發了駐腦小膠質細胞的I型干擾素刺激狀態。它們對以自身免疫為主的II型干擾素刺激的反應性受損，從而導致促炎症反應、免疫細胞招募和臨床症狀減少。用多粘菌素B抑制產生脂多糖的肺部植物群導致疾病加重，而加入富含脂多糖的植物群或脂多糖則再現了新黴素的效果。作者的數據證明了肺-腦軸的存在，其中肺部微生物組調節中樞神經組織的免疫反應性，從而影響其對自身免疫性疾病發展的敏感性。

論文ID

題目：The lung microbiome regulates brain autoimmunity

期刊：Nature

IF：49.960

發表時間：2022年2月23日

通訊作者單位：哥廷根大學

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04427-4

主要內容：

健康組織的慢性、不受控制的炎症會導致損害和自身免疫性疾病。越來越多的證據表明，人類的自身免疫和正常免疫反應的發展都與微生物群--在身體表面定居的數萬億微生物群落有關。迄今為止，大多數研究都集中在生活在腸道中的細菌，其中結腸中的微生物群落最為多樣和豐富。有證據表明，微生物組和大腦之間的相互作用在一些大腦疾病和複雜行為（如社交能力）中發揮作用，儘管大多數此類研究都集中在動物模型中的腸腦軸。

作者指出，肺部微生物組對小膠質細胞（中樞神經系統（CNS）的主要免疫細胞類型）有一個以前未知的影響。作者發現，特定的肺部駐留細菌物種和它們產生的一些分子改變了神經炎症和自身免疫的大鼠模型中的相關症狀。他們的結果建立在其他發現的基礎上，即肺-腦相互作用影響免疫反應。

在人類中，腸道微生物組是最大的微生物群落，其組成影響着整個身體的免疫發展和功能。在被稱為實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的多發性硬化症齧齒動物模型中，動物因被稱為效應性T細胞的免疫細胞不適當地激活而出現異常情況。這些細胞對中樞神經系統蛋白的片段（稱為抗原）作出反應，如髓鞘鹼性蛋白和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白，並介導對中樞神經系統的自身免疫性攻擊。許多研究已將腸道微生物群與小鼠EAE的進展聯繫起來。

相比之下，肺部的細菌群落主要沒有受到關注。儘管肺部細菌在調節局部免疫反應中起着關鍵作用，包括對呼吸道感染和哮喘的免疫反應，但肺部的微生物群落沒有那麼多樣化，數量也比較少。此外，效應T細胞在遷移到中樞神經系統引發自身免疫性疾病之前在肺部成熟。

為了研究肺部微生物組在中樞神經系統自身免疫中的作用，作者用低劑量的抗生素新黴素治療大鼠，直接送入肺部；這導致肺部微生物組的組成發生微妙的變化，而對腸道微生物組沒有影響。值得注意的是，這種治療減輕了EAE模型動物的疾病症狀。這一發現促使作者探索微生物對局部免疫細胞的信號傳遞是否會影響中樞神經系統的炎症。他們發現，新黴素組和對照組（無抗生素）之間的肺部T細胞激活沒有差異，表明抗生素沒有直接影響肺部的T細胞。然而，治療導致了更少的T細胞浸潤到中樞神經系統。作者在另一個中樞神經系統自身免疫的齧齒動物模型中看到了類似的效果，其中T細胞以腦蛋白β-突觸核蛋白為目標。

以前的研究表明，在EAE中，腸道微生物組可以在局部激活T細胞，並影響它們在那裡的分化，因此，在中樞神經系統以外沒有發生變化的發現是出乎意料的。需要進行比較研究，以確定肺部和腸道對神經炎症的影響是重疊的還是不同的機制在起作用。

要使T細胞離開血液到達中樞神經系統，T細胞上的粘附分子必須首先與血管內的細胞結合。然後T細胞在進入大腦或脊髓時與稱為抗原呈遞細胞的免疫細胞相互作用，並變得 "重新激活"。作者報告說，新黴素處理過的動物和對照組動物在血液中循環的T細胞上表達了類似水平的粘附分子，並且中樞神經系統中的T細胞產生了類似水平的促炎症分子，稱為細胞因子。這些發現表明，T細胞進入中樞神經系統及其重新激活所需的這些粘附分子和T細胞產生的細胞因子不受肺部抗生素治療的影響。

鑑於新黴素治療對效應性T細胞進入中樞神經系統所需的這些因素缺乏影響，作者調查了該治療是否影響了神經炎症，特別是中樞神經系統的主要抗原呈遞細胞--小膠質細胞（抗原呈遞細胞可參與觸發自身免疫）。與對照組動物的小膠質細胞相比，給予新黴素的大鼠的小膠質細胞產生的細胞因子更少，表達的激活標誌物水平更低。此外，經新黴素處理的動物的小膠質細胞的反應情況轉向有利於由I型干擾素途徑介導的信號傳遞。I型干擾素蛋白在EAE中具有保護作用，是通過小膠質細胞等的信號傳導介導的。Hosang及其同事的數據表明，在小膠質細胞中發現的I型干擾素特徵，並受肺部微生物組的影響，可能干擾神經炎症的發展。事實上，小膠質細胞在炎症刺激的長效記憶中具有一定的作用，可以改變中樞神經系統的疾病過程。

作者隨後深入研究了新黴素治療如何影響肺部細菌群落的組成。患有EAE的大鼠接受了Prevotella melaninogenica的肺部轉移，Prevotella melaninogenica是一個叫做Bacteroidetes的組別，是新黴素治療後存在感最強的細菌門。活的和滅活的黑色普雷沃特氏菌都能防止EAE症狀，這表明預先形成的細菌分子介導了觀察到的有益影響。

脂多糖（LPS）是細菌細胞壁的一種成分，可以誘發I型干擾素反應。作者表明，將LPS中和分子注入肺部會加重EAE動物的疾病，而將LPS直接注入肺部或大腦則會改善疾病。這些發現進一步證明了中樞神經系統以外的LPS可以減弱小膠質細胞的反應性。作者的結論是，新黴素處理肺部導致肺部微生物組的改變產生更多的LPS，這使小膠質細胞向I型干擾素反應傾斜，從而減弱了EAE的發展。進一步的研究應確定其他細菌分子是否也提供免疫調節作用。這種現象是否在人類自身免疫性疾病中發生並具有保護作用尚不清楚，但顯然是一個相當重要的問題。

作者提出的證據表明，肺部微生物組-小膠質細胞的相互作用會影響齧齒動物模型中樞神經系統自身免疫性疾病的嚴重程度。然而，目前還不清楚多發性硬化症患者的肺部微生物組是否有異常。需要進一步的機制研究，以發現在肺部新黴素治療中觀察到的小膠質細胞特徵是否會在應對病毒感染等誘發I型干擾素反應的挑戰時引起有害的過度反應。

還需要研究來自肺部的LPS水平增加是否到達中樞神經系統並直接影響小膠質細胞的活動。事實上，腸道可能是一個更豐富的LPS來源。可以想象，LPS的特定結構或修飾（在不同的細菌種類中可能有所不同）有助於改變免疫細胞的反應。

一些對小鼠的研究直接涉及腸道細菌在EAE中的作用，而其他研究沒有調查腸道和肺部微生物組是否有不同的貢獻。以前的研究表明，小膠質細胞和T細胞之間的相互作用不是EAE發展的必要條件；相反，其他免疫細胞，如樹突狀細胞和與血腦屏障有關的巨噬細胞，可以介導T細胞在中樞神經系統的重新激活。因此，腸道和肺部微生物組對神經炎症的相對影響應該得到澄清，小膠質細胞在對任何一個部位的微生物信號反應中的作用也應該得到澄清。

在過去十年中，我們對微生物組如何影響免疫系統和中樞神經系統自身免疫的理解進展迅速，使之成為未來探索的一個有希望的領域。將需要進一步的研究來複製和擴展作者的創新工作，並調查肺部微生物組和小膠質細胞之間的相互作用是否影響其他涉及中樞神經系統炎症的情況，如神經變性和中風。目前，這一結果增加了人們對探索腦-體相互作用的熱情，並揭開了關於肺部駐留細菌及其相關分子可能有助於神經炎症的想法。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04427-4

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