醫學界 - 新冠疫苗保護期有多久？保護力下降了怎麼辦？－鑽石舞台

Feb 17 Thu 2022 19:02
醫學界 - 新冠疫苗保護期有多久？保護力下降了怎麼辦？

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中和抗體水平是評估新冠疫苗效果的重要指標，中和抗體水平隨時間推移而降低，疫苗保護效力也相應減弱，但並不意味疫苗失去作用。

全球開啟新冠疫苗接種已逾9個月，疫苗接種顯著降低了新冠病毒所致的發病率、住院率及死亡率。但目前觀察到所有新冠疫苗的保護效力隨時間推移有一定程度的衰減，尤其是面對變異株時衰退相對明顯。

中和抗體能夠識別並阻止病原體結合到宿主細胞上，從而阻止病原體入侵機體，是疫苗發揮保護效力的主要機制之一，同時也被廣泛用於其他疫苗的保護效力的評價。而對於新冠疫苗，中和抗體水平與保護效力之間存在怎樣的關係？是否可以用於評價疫苗的保護效力？如何應對現有新冠疫苗接種後均面臨的中和抗體下降的問題？

新冠疫苗誘導的中和抗體水平

與其保護效力正相關

誘導機體產生中和抗體是疫苗發揮其保護作用的主要途徑之一。中和抗體是免疫系統產生的一種保護性抗體，能夠識別並阻止病原體結合到宿主細胞上，從而發揮保護效應。有研究顯示，中和抗體水平能反映新冠疫苗的保護效力。此項研究納入了7項新冠疫苗相關研究（mRNA-1273、NVX-CoV2373、BNT162b2、rAd26-S+rAd5-S、ChAdOx1 nCoV-19、Ad26.COV2.S、Corona Vac）和一項新冠康復者的研究。結果顯示，接種新冠疫苗後產生的中和抗體與新冠康復者體內中和抗體水平相比，比值越高，疫苗的保護率越高，兩者之間呈正相關關係（Spearman r=0.905; P=0.0046）[1]。

中和抗體水平與新冠疫苗預防SARS-CoV-2感染效力的關係[1]

圖片來源：論文截圖（侵刪）

突破感染發生率與疫苗接種後誘導

產生的中和抗體水平具有相關性

於個人而言，接種疫苗後中和抗體水平越高，感染新冠肺炎的可能性越低。一項前瞻性隊列研究[2]中，4530名參與者以1:1隨機接受兩針mRNA-1273（100 μg，間隔28天）或安慰劑注射。結果顯示，疫苗接種者發生突破性感染與其體內中和抗體水平不高有關：中和抗體水平越低，感染新冠肺炎的可能性就越高。

以色列一項前瞻性隊列研究[3]1497位完成2劑疫苗接種的醫護人員中，39位（0.34%）發生突破性感染；該研究發現，突破性感染者在感染前的中和抗體幾何平均滴度（GMT）為192.8，未感染者的中和抗體GMT則為530.4，前者僅為後者的36.35%。此外，在突破性感染者中，如果其感染前的中和抗體水平越高，則其病毒載量越低。由此可見，新冠疫苗誘導產生的中和抗體水平可用於預測疫苗接種後的保護效力；也就是說疫苗接種者體內中和抗體水平的高低與發生突破感染風險及發生突破感染後的預後密切相關。因此，中和抗體的水平可用於評估疫苗效果。

從中和抗體水平看

新冠疫苗保護效力的衰退

多項研究顯示，新冠疫苗初始/強化免疫後14-28天中和抗體水平快速提升，隨之逐漸下降，到6~8月時均表現出明顯下降，但不同技術路線的下降速度及幅度存在較大的差異[4-14]。滅活新冠疫苗接種者中和抗體滴度檢測的研究顯示：滅活新冠疫苗完成第二針接種後11天至70天，接種者體內能夠維持較高水平的中和抗體陽性率及中和抗體滴度；但在第70天至332天期間，接種者體內的中和抗體滴度顯著下降，而其中和抗體陽性率僅為27% [15]。

接種第二劑滅活疫苗後中和抗體水平隨時間的變化[15]

圖片來源：論文截圖（侵刪）

以色列研究顯示：完成接種兩劑BNT162b2疫苗後，其中和抗體滴度在前三個月下降迅速，而後下降減緩[16]；接種完成6個月其中和抗體陽性率仍然高達83.9% [17]。

接種第二劑BNT162b2疫苗後中和抗體滴度隨時間的變化 [16]

圖片來源：論文截圖（侵刪）

在老年及免疫抑制等特殊人群中，新冠疫苗誘導的中和抗體峰值較青壯年低，隨時間推移中和抗體水平下降速度更快，下降幅度也更大。一項納入4868名接種BNT162b2疫苗的醫務人員的前瞻性隊列研究（隨訪至第二劑接種後6個月）中，與18-45歲人群相比，≥65歲人群的中和抗體水平峰值更低，且3個月時的下降幅度更大；研究同時顯示，免疫抑制人群相較於非免疫抑制人群，中和抗體水平降低了70%[16]。

不同年齡組參與者的中和抗體滴度[16]

圖片來源：論文截圖（侵刪）

此外，新冠病毒的變異是新冠疫苗保護效力下降的另一重要原因。在新冠疫情暴發不到兩年的時間裡，已出現多種需要重點關注的突變株，這些突變株大多伴有傳染性增強，或產生一定程度的免疫逃逸。新冠疫苗保護力的下降與其對變異株的中和活性降低顯著相關。美國CDC匯總48項研究中的中和實驗數據發現，新冠疫苗（包括mRNA、AZ、Novavax及J&J）對Beta、Delta及Alpha變異株的中和抗體滴度均顯著下降[18]。

部分新冠疫苗對於主流變異株的中和抗體滴度下降倍數[18]

圖片來源：https://www.cdc.gov

值得慶幸的是，儘管新冠疫苗在接種後隨時間推移和突變株雙重降低中和抗體水平影響下，預防感染的保護效力也出現了下降，但其對重症的預防作用相對穩定（如 BNT162b2III期臨床研究顯示 6個月重症保護率96.7%[8]）。

如何應對中和抗體的日漸衰退？

面對新冠疫苗保護力下降趨勢，目前已有提高抗體水平及免疫效果的方法，比如用同源疫苗加強免疫（同源加強針），以及用不同技術路線疫苗加強免疫（序貫免疫）。

>>>>同源加強針

研究表明，加強針可提高中和抗體水平，增強免疫反應：

BNT162b2疫苗加強針的相關研究顯示：第二劑BNT162b2疫苗接種後8個月接種第三劑BNT162b2顯著提高了中和抗體水平。在18~55歲人群中，與兩劑接種後8月的中和抗體滴度相比，接種第三劑疫苗後1月後對新冠野生株及Beta變異株的中和抗體滴度分別提升25.5倍和38.65倍；在65~85歲人群中，分別提升了49.56倍和78.35倍；對Delta變異株的中和抗體滴度在18~55和65~85歲人群中分別提升了5.48倍和11.93倍 [19]。

針對mRNA-1273疫苗開展的研究顯示，接種第二劑mRNA-1273疫苗後6個月抗體滴度下降，接種第三劑可顯著提高對Beta、Gamma及Delta變異株的中和抗體滴度[13,14,20]。

滅活疫苗加強針的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示加強針不僅可提升中和抗體水平，也可延長其在體內的維持時間：第3劑接種4周後對野生型新冠病毒的中和能力約高出僅接種兩劑疫苗的60%，且在第3劑接種後180天時的中和抗體滴度與完成第二劑後的中和抗體滴度峰值水平相當[21]。

目前全球都在關注針對感染風險更高的重點人群中接種加強針。接種加強針已在臨床實踐中發揮出良好的提升疫苗效果的作用。以色列真實世界數據（完全2劑接種超過5個月的≥60歲人群）顯示，接種第三劑BNT162b2疫苗 12 天以後，感染新冠病毒的相對風險降低了11.3 倍[22]。除以色列外，美國、法國、德國等國家目前已批准在特定人群中接種第三劑新冠疫苗，我國也正在推動針對高風險人群的新冠疫苗加強劑接種計劃，目前已有部分地區發布了加強針接種規劃。

>>>>序貫免疫

除同源疫苗加強外，不同技術路線新冠疫苗的序貫免疫（包括序貫基礎免疫和序貫加強）方案也備受關注。目前研究較多的序貫方案是腺病毒載體疫苗序貫mRNA疫苗，以及滅活疫苗序貫其它疫苗（主要為mRNA疫苗）。

關於腺病毒載體疫苗序貫mRNA疫苗，一項隨機對照研究結果顯示，與接種兩劑ChAdOx1疫苗（阿斯利康）相比，ChAdOx1-BNT162b2接種方案誘導了更強的免疫應答，抗體中和能力更強[23]。另一項研究也發現，ChAdOx1-BNT162b2序貫免疫方案誘導了強烈免疫反應，對Alpha、Beta、Kappa等多種變異株均具有強烈的中和作用，而且沒有發生嚴重不良事件[24]。

關於滅活疫苗序貫其它疫苗，現有數據多來自完成兩劑滅活疫苗全程接種後加用其他技術路線疫苗進行加強免疫的研究：

我國一項研究中，兩名健康受試者（50-55歲）完成兩劑滅活疫苗接種後7個月，其血清S蛋白結合抗體及中和抗體水平已降至基線水平。序貫接種1劑mRNA疫苗（斯微研發，25 μg），對假病毒及真病毒的中和抗體滴度均大幅提高；而且Th1型細胞免疫反應顯著激活，記憶B細胞反應顯著增加[25]。

泰國一項研究發現，已接種兩劑CoronaVac疫苗的醫務人員在接受第3針BNT162b2（n=23）或ChAdOx1（n=18）加強免疫後，對Delta變異株的中和抗體水平均顯著提升，而接種BNT162b2加強針誘導產生的中和抗體水平升高的更加顯著[26]。

土耳其一項研究中，對45例已接種兩劑CoronaVac疫苗的醫務人員於首劑接種約6個月後，給予第3劑接種BNT162b2（2IVV+BNT組）或CoronaVac（3IVV組）疫苗。該研究發現：第3劑接種後1個月，兩組參與者針對新冠病毒S蛋白受體結合區的抗體（IgG-S）滴度均有大幅提高；尤其BNT162b2組，其IgG-S滴度是第二劑接種後1個月時水平的約46.6倍（中位值25,538.0VS. 547.7，au/ml），是第3劑接受CoronaVac者的27倍（中位值25,538.0 VS. 947.3，au/ml）。由於新冠病毒與宿主細胞受體的結合由S蛋白介導，因此誘導的IgG-S越高，預防感染的效果就越好。該研究初步表明完成滅活病毒疫苗接種後，採用BNT162b2疫苗作為加強接種可獲得更好的免疫效果[27]。

各組受試者的抗體滴度（橫軸：IgG-S滴度，縱軸：IgG-N滴度）[27]

圖片來源：論文截圖（侵刪）

因此，有學者認為異源免疫接種可能是應對新冠病毒的更優策略，這為尋找更佳的新冠疫苗接種策略提供了一定的新思路。

結語

中和抗體水平是評估新冠疫苗效果的重要指標，中和抗體水平隨時間推移而降低，疫苗保護效力也相應減弱，但並不意味疫苗失去作用。體液免疫產生的中和抗體並不是新冠疫苗對抗病毒的唯一武器，新冠疫苗誘導的細胞免疫在對抗新冠病毒感染時也具有重要的作用。雖然中和抗體下降可增加突破感染的發生率，但即便發生了突破感染，疫苗誘導產生的細胞免疫仍然可以發揮疫苗的保護作用，這可能是突破性感染重症患者相對較少的原因所在。

總體而言，新冠疫苗針對包括Delta變異株的保護效力有所下降，但仍具有保護作用，尤其是對於重症的保護作用較穩定。此外，加強針或序貫免疫可以有效應對新冠疫苗隨時間及病毒變異而產生的效力衰退的問題。最後期待更多關於此方面的研究開展以及更佳接種策略的落地實施，使新冠疫苗的作用得到最大程度的發揮。

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