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癌症是由DNA的變異引起的，這些變異被稱為驅動突變，使細胞增殖變得不受控制。這些突變因腫瘤而異，因人而異，但在對數以千計的癌症和正常人體組織的基因組分析中，一些相同的模式出現。這些分析提供了突變 "特徵 "的參考集，可用於解讀突變的分子過程。在理解涉及單個DNA或鹼基突變的特徵的事件方面已經取得了很大進展。但是對於以DNA的小插入和indels為特徵的突變足跡的原因卻知之甚少。作者對這種特徵的基礎進行了全面的計算和實驗調查。

作者研究的突變模式是 "indel signature 4"（ID4），在《癌症體細胞突變目錄》（或COSMIC）數據庫中報告。作者研究了ID4所特有的基因組缺失與一種細胞酶--DNA拓撲異構酶1（TOP1）在特定基因組位點（核糖核苷酸（一種非標準類型的DNA字母）被嵌入的位點）的錯誤活動所誘發的缺失之間的重疊。TOP1是一種進化保守的酶，它的基本作用是解開和放鬆已成為超螺旋的DNA--當DNA被複製或轉錄為信使RNA時經常發生這種情況。在減輕扭轉應力的過程中，TOP1可以引入2到5個鹼基對的缺失，通常是在短的重複序列中，作者將其命名為短的串聯重複。

以前的研究已經確定了DNA缺失的模式，這些模式只在具有功能的TOP1的細胞中發現。作者首先表明，在酵母中看到的缺失模式與癌症中的ID4特徵相似。然後他們更進一步，開發了一種 "報告 "測定--基於熒光標記蛋白--以檢測各種生物體內由TOP1活動產生的突變事件。作者利用這種檢測方法，加上全基因組測序，在其他生物系統（包括人類癌症細胞系和癌症小鼠模型）中識別並驗證了與ID4相似的特徵的發生率。他們的結果提供了全面的證據，證明TOP1的誘變活性在不同的細胞環境、不同的疾病狀態甚至不同的生物體中是保守的。

值得注意的是，作者還表明，TOP1在人類細胞中表現出驚人的序列和轉錄特異性。他們發現，該酶優先裂解DNA中的磷酸二酯鍵，這些磷酸二酯鍵與上游有胸腺嘧啶（T）鹼基的核糖核酸相鄰。更具體地說，在體外和體內，TOP1誘導高轉錄區域中兩個胸腺嘧啶鹼基相隔至少一個鹼基的位點（被稱為TNT位點）的缺失（圖1）。此外，儘管TOP1在非轉錄區引起一些缺失，但更多的缺失發生在轉錄區。所有這些都表明，由TOP1誘導的轉錄相關突變在很大程度上推動了ID4特徵在整個基因組中的普遍性。作者還在人類生殖系（形成卵子和精子的細胞）中發現了這一特徵，顯示出同樣的序列和轉錄特異性。這些發現需要進一步調查TOP1活動在癌症發展和人類進化中的作用。

目前的結果提出了在臨床上使用ID4足跡的前景。該特徵可被用作生物標誌物，為癌症對TOP1抑制劑的敏感性提供線索，而TOP1抑制劑是許多治療方案的主流。然而，首先我們必須更多地了解該特徵在具有或不具有修復TOP1錯誤所需的DNA修復機制的癌細胞之間如何變化。此外，對TOP1突變的更好的機制理解，可以為揭示其他類拓撲異構酶在人類癌症中的作用和足跡鋪平道路。

以前的工作表明，拓撲異構酶II beta（TOP2B）驅動前列腺癌的基因融合。不幸的是，一些接受TOP2B抑制劑治療的人--它能阻止斷裂的DNA末端重新連接--會出現與治療有關的急性骨髓性白血病，這表明在預防繼發性腫瘤方面需要正常的TOP2B活性。類似於作者的研究設計可用於了解TOP2B的作用並確定其在原發性和繼發性癌症中的突變足跡。

這些發現也支持使用聯合療法來治療有DNA修復缺陷以及TOP1突變活動的癌症的想法。DNA修復途徑有缺陷的癌細胞很容易受到各種類型的DNA損傷，最終可能導致基因組不穩定和細胞死亡。這些弱點可能提供了一個機會，通過使用TOP1抑制劑和防止這種DNA損傷被修復的藥物（如PARP抑制劑或DNA損傷反應抑制劑，它們已經被單獨用於癌症治療）來治療癌症。聯合療法的I期臨床試驗在治療一些晚期惡性腫瘤方面已顯得很有希望，值得對其他癌症進行進一步調查。

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