鑽石舞台

暮年的心臟代謝健康存在性別差異

Zhernakova等在跨越三代人的大型隊列研究中發現，心臟代謝疾病的風險因素和生物標誌物的性別差異會隨年齡不斷變化。

Cre–LoxP系統是一種廣泛用於研究小鼠（最重要的哺乳類遺傳模式生物）基因需求的方法。為了明確心血管發育、功能和疾病的分子和細胞機制，研究人員已經設計出了各種小鼠品系，能夠在心血管系統的特定種類細胞中進行Cre-LoxP介導的基因靶向。雖然Cre–LoxP系統很有用，但越來越多的證據表明，Cre活性會在細胞中產生毒性效應，這種毒性與它將靶基因中經改造的LoxP位點對進行重組的能力無關。本文中，我們收集了心血管生物學相關領域的細胞和組織中的Cre毒性的文獻證據，並概述了Cre毒性的基礎機制。在此基礎上，我們提議所有使用Cre-LoxP系統研究心血管系統基因功能的研究都應納入適當的對照組，以明確Cre的毒性。

心力衰竭（HF）是導致死亡的一個主要原因。衰竭的心臟會經歷巨大的代謝變化，但目前尚未對人體內的這種變化進行全面評估。我們結合了血漿和心臟組織678種代謝物的代謝組學、全基因組RNA測序和蛋白質組學研究，分析了來自39位終末期HF患者的87顆移植人類心臟的代謝狀態，並與48位非衰竭捐贈者的代謝狀態進行比較。我們證實人類心力衰竭過程中存在生物能量缺陷，並揭示了ATP水平的維持需要腺苷酸嘌呤的選擇性耗竭。我們觀察到衰竭組織中脂肪酸和酰基肉鹼大量減少，而它們在血漿中有所升高，這表明脂肪酸輸入心肌細胞的過程受損。與此相反，葡萄糖水平升高。丙酮酸脫氫酶（控制糖類氧化）的抑制被解除，使得乳酸和丙酮酸消耗增加。三羧酸循環的中間產物顯著減少。最後，生物活性脂質顯著重編程，神經酰胺明顯減少，溶血甘油磷脂明顯升高。這些數據揭示了人衰竭心臟中存在的顯著代謝異常。

心臟發育由相對保守的轉錄和染色質調控因子網絡控制；我們仍然不清楚人的心臟如何進化出了維持足夠的心臟輸出量和功能的物種特性。在這項研究中，我們對處於心臟發生最初階段的小鼠和人心肌細胞進行了比較表觀基因組學分析，並確定了人類心臟發生中特別活躍的增強子和啟動子。這些順式作用元件（CREs）和參與心臟發育與功能的基因相關，並富集於與人類心臟表型和疾病性狀相關的（特別是人類和小鼠不同的）遺傳變異中。人類獲得的CREs也可以來自已知轉錄調控因子的基因組位點內，這表明它們或在人類心臟發育中發揮着重要作用。值得一提的是，我們發現在早期發育調控因子ZIC3的基因位點上存在一個人類獲得的增強子，它調節着中胚層階段的ZIC3誘導以及心肌細胞分化過程。總之，我們的研究結果闡明了人類特異性CREs是如何參與產生人特異性心臟屬性的，並擴展了保守的轉錄調節因子在人心臟發育中的作用。

心臟代謝性疾病（CMD）是全球主要死因之一，但是男性和女性患者在預後、發作和症狀方面存在着明顯差異。在本文中，我們分析了荷蘭人口隊列研究（Lifelines）中的146,021名參與者的45種表型和6種生活方式因素，以表徵心臟代謝風險因素的性別差異隨年齡的變化。研究發現，研究的表型中有71%存在性別差異。而對於其中31%的表型，其性別間差異取決於年齡。CMD風險因素顯示出不同的年齡相關的性別差異模式，比如體重指數（BMI）等表型無差異，而脂質水平具有較強的年齡相關性別差異。我們還確定了以性別和年齡依賴的方式影響表型的生活方式因素。這些研究結果表明，年齡是CMDs性別差異研究中的重要考量因素。

交聯質譜技術的進步架起了純化系統和原生組織環境之間的橋樑，實現了原生狀態下的蛋白質結構相互作用檢測。在本文中，我們利用等壓定量蛋白質相互作用報告（iqPIR）技術，來比較健康鼠和衰竭鼠心臟在主動脈弓縮窄4周後的線粒體蛋白互作組。衰竭的心臟互作組包含588個在疾病條件下發生變化的統計顯著交聯的肽對。我們觀察到了酮氧化低聚物的裝配增加，對應酮代謝利用增強；複合體IV中NDUA4相互作用的重塑，有可能導致了線粒體呼吸受損；以及ADP/ATP載體ADT1的構象富集——它對於ADP/ATP轉運是非功能性的，但可能具有非選擇性的傳導性。本次研究將定量交聯技術應用於心臟組織，在分子水平上揭示複雜的線粒體重塑在心力衰竭中的作用，同時為心力衰竭的病理機制提出了新的假設。

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Nature Cardiovascular Research

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