鑽石舞台

我們需要了解身體對抗腫瘤細胞能力的影響因素。圖片來源：Steve Gschmeissner/SPL/Getty

在本次訪談中，中山大學孫逸仙紀念醫院的院長宋爾衛博士概述了該院在腫瘤免疫治療領域的研究和臨床成果。

中山大學孫逸仙紀念醫院院長宋爾衛。圖片來源：廣州中山大學孫逸仙紀念醫院

腫瘤的發生發展是腫瘤細胞和免疫系統持續動態相互作用的結果。免疫療法是治療惡性腫瘤的一種方法，通過刺激免疫系統以對抗癌症。事實上，全面評估個體抗腫瘤免疫力的強弱，有助於臨床醫生判斷免疫細胞的功能狀態，預測患者預後、復發風險和制定精準治療策略。它還可以幫助預測健康人群患癌風險、做到早期診斷早期治療。

近年來，「冷熱腫瘤」的概念被用來評估抗腫瘤免疫力強弱。T細胞浸潤多的「熱」腫瘤對免疫治療敏感，因而此類患者被認為具有更好的預後和生存。相對的，通常認為「冷」腫瘤較少或者沒有T細胞的浸潤，很難從免疫治療中獲益。然而，越來越多的證據表明，腫瘤中浸潤的T細胞大部分只是「旁觀者」，並沒有殺傷腫瘤細胞的功能，而另一種理論認為自然殺傷（NK）細胞——一種非抗原依賴的，可殺傷外來、感染或轉化細胞的免疫細胞——的存在可能是導致熱腫瘤患者預後更好的原因。但人類對NK細胞仍然知之甚少。這些因素限制了現有對人類抗腫瘤免疫的診斷和評估。此外，抗腫瘤免疫力是一個個體化且動態變化的過程，在不同的腫瘤、同樣的腫瘤不同的分子分型、甚至同一個患者在腫瘤治療的不同階段都有着不同的抗腫瘤免疫力。因此要打贏這場抗腫瘤的「勝仗」，我們需要「知己知彼」，方能精準靶向。

2022年7月，我提出了效應免疫細胞布控（EICD）的概念，用於更準確理解腫瘤免疫，並以綜述形式發表於Trends in Immunology雜誌上。EICD指的是效應免疫細胞在淋巴結、外周血和腫瘤微環境中的啟動、激活、循環、募集、浸潤和命運轉變，其中，效應免疫細胞包括適應性免疫的T細胞和天然免疫的NK細胞。EICD中T細胞介導的適應性免疫的啟動是由於腫瘤細胞發生基因突變，產生了腫瘤特異抗原。然而，一些腫瘤細胞可以躲避T細胞，但它們可被NK細胞介導的天然免疫殺死。基於腫瘤免疫逃逸機制的複雜性和多樣性，我認為應該聯合多個調節EICD的免疫變量去綜合評估抗腫瘤免疫力，綜合運用分子學、細胞學、組織學和影像學在內的多種診斷技術，來揭示這些細微之處。

化療促進巨噬細胞中IFN響應核因子-κB激活物（綠色）和蛋白激酶R（紅色）的表達，增加了促腫瘤炎性細胞因子的產生。圖片來源：Steve Gschmeissner/SPL/Getty

20多年前，我和中山大學孫逸仙紀念醫院腫瘤科醫師蘇逢錫教授創立了乳腺外科。我們的團隊是1990年代初在國內首先開展乳腺癌保乳術（BCS）的團隊之一。目前，我們醫院乳腺團隊可為早期和晚期乳腺癌提供精準診療以及為患者預測其復發風險。我院乳腺癌患者五年生存率超過92.5%，達到國際先進水平。

我們團隊率先提出，乳腺癌保乳手術後，可以通過調節腫瘤微環境來改善後續抗癌效果。例如，在2021年的《自然-癌症》中，我的團隊揭示了雖然術後輔助化療可以通過誘導干擾素效應來刺激抗腫瘤免疫，就像細胞感染病毒後分泌干擾素，使周圍細胞增強其抗病毒防禦能力，但它也會通過激活巨噬細胞導致促腫瘤炎性細胞因子的產生。靶向這一過程是逆轉促腫瘤炎症的有效治療策略之一。

1995年，我在中山醫科大學修完7年的臨床課程後，成為孫逸仙紀念醫院普外科醫生，專攻腫瘤方向，攻克惡性腫瘤成為我的夢想。在1999-2004年期間，我先後在德國埃森大學學習移植免疫，並在哈佛醫學院CBR生物技術研究所進行博士後研究工作，專攻病毒免疫。在那些年裡，我開始探索「RNA干擾的臨床應用研究」，這是一種雙鏈RNA通過干預寄生蟲和病毒DNA或RNA，並調控相應蛋白質的翻譯表達，從而增強機體對寄生蟲和病毒的抵抗力的現象。回國後，我將研究方向轉向了RNA干擾治療乳腺癌的研究，因為乳腺癌發病率高，腫瘤領域最領先的課題研究都是從乳腺癌開始的。2019年，我被選為中國科學院院士，是全國乳腺外科領域第一位院士。

我們將繼續通過EICD深入研究腫瘤免疫的調控機制，形成針對惡性腫瘤的精準免疫診斷體系。另一方面我們將繼續探索篩選出新的潛在治療靶點，以期使「冷腫瘤」真正轉化為「熱腫瘤」。

參考文獻：

Zhang, J.et al.Trends Immunol(2022)

Liu, J.et al.Nat Cancer(2021)