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2022年2月3日，國際著名學術期刊Cell在線發表了哈佛醫學院和波士頓兒童醫院Seth Rakoff-Nahoum團隊的最新研究成果「Strain-Level Fitness in the Gut Microbiome Is an Emergent Property of Glycans and a Single Metabolite」，在這篇文章中，他們研究表明，腸道微生物組中各種擬桿菌屬的適應性以一種糖依賴性的方式受丁酸鹽調節。腸道微生物是最多樣化的宿主相關微生物群落之一，由數百種微生物物種和菌株組成。相同微生物物種的菌株通常包含明顯不同的基因組或調控元件，這使得菌株具有不同的功能，包括在某些生態位的適應性、運動性、毒力和抗生素抗性。同一物種的菌株變體可能在宿主健康和疾病中發揮不同的作用。雖然微生物組的菌株水平差異的重要性已得到廣泛認可，但在複雜微生物群落中以及存在各種營養物質和代謝物的情況下，開展相關物種和菌株的功能和代謝研究一直具有挑戰性。在這篇文章中，作者等人研究描述了腸道微生物組中不同種類和菌株的擬桿菌屬如何受到丁酸鹽和聚糖的調節。擬桿菌目是腸道微生物組中的主要細菌目之一。各種擬桿菌屬物種和菌株在人類健康和疾病中發揮着重要作用。聚糖作為擬桿菌主要的能量來源，決定了腸道中擬桿菌屬物種的組成。通過一系列體外培養實驗，研究者們發現一種短鏈脂肪酸丁酸鹽不同程度地抑制了多種擬桿菌屬的生長。值得注意的是，丁酸鹽對擬桿菌屬物種和菌株的適應性影響取決於培養基中糖的類型及其與丁酸鹽的相互作用。圖：丁酸鹽以糖依賴的方式抑制擬桿菌科細菌和菌株的生長通過使用無菌小鼠的體內實驗還表明，丁酸鹽以聚糖依賴性方式影響擬桿菌屬物種的相對適應性，這與體外發現一致。短鏈脂肪酸在宿主健康中發揮重要作用，包括調節腸道細胞增殖和代謝、免疫調節、抗癌作用和腸腦交流。他們的這項研究，揭示了丁酸鹽作為某些擬桿菌屬物種和菌株的生長抑制劑的新作用，並證明丁酸鹽的適應性效應取決於糖。研究者們還使用RNA測序來研究丁酸鹽和糖之間相互作用對擬桿菌屬物種適應性的潛在機制。他們發現丁酸鹽會誘導物種特異性的細胞應激反應、膜損傷和細胞死亡，並且這種作用是糖依賴性的。使用全基因組轉座子誘變結合高通量測序（Tn-seq），作者進一步確定擬桿菌中的酰基輔酶A代謝在丁酸鹽的抑制作用中起作用。研究者們還進行了體外追蹤實驗，以進一步證明細胞外丁酸被擬桿菌吸收並主要代謝為丁酰輔酶A。對丁酸敏感的擬桿菌屬野生型菌株或突變菌株（酰基輔酶A硫酯酶或酰基輔酶A轉移酶基因缺失）中丁酰輔酶A的積累比丁酸抗性菌株更深，表明丁酰輔酶A的積累與丁酸鹽的毒性作用相關。這些突變體還表明丁酸鹽的適應性效應是通過酰基輔酶A硫酯酶和酰基輔酶A轉移酶功能介導的。使用Tn-seq，作者還表明，酰基輔酶A代謝基因中的協同作用可以調節糖對擬桿菌屬物種中丁酸鹽的適應性效應的強度，這種效應由特定支鏈氨基酸的層次結構調節。最後，研究者分析了來自健康受試者的多組學數據集，並具有匹配的宏基因組學、宏轉錄組學和代謝組學數據。他們的分析表明，在高丁酸鹽水平下，酰基輔酶A轉移酶的基因表達與擬桿菌適應度相關。雖然來自人類的多組學數據證實了物種組成、酰基輔酶A代謝酶的基因表達和丁酸鹽水平之間的相關性，但未來需要使用具有複雜群落的動物模型在菌株水平上進行體內研究以進一步驗證這些發現.圖：擬桿菌適應度取決於體內的酰基輔酶A轉移酶的表達和丁酸水平總之，Seth Rakoff-Nahoum團隊的研究在營養物質、代謝物和微生物群落成員的生長抑制之間建立了新的聯繫。他們揭示了各種擬桿菌屬物種和菌株具有其獨特的非線性模式來利用環境中的不同糖。這一發現是朝着我們了解在物種和菌株水平上驅動腸道微生物組結構和功能的潛在機制邁出了重要的新一步。隨着微生物組菌株水平變化的重要性越來越被認可和重視，這項研究為如何在菌株水平上調節和操縱腸道微生物組以用於未來的轉化應用提供了新的見解。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00002-2?dgcid=raven_jbs_etoc_emailhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00928674210154392022年醫藥加精品學習班檔期
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