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❶前言

各位老鐵你們好！
咱這隻鼻青臉腫渾身酸痛的冰雪運動弱雞，終於灰溜溜地滾回來更新公眾號了……

話說前幾天連續八卦了兩發的《原罪》系列，
不少朋友在看過之後，
總覺得咱搬運的那些paper吧，
對於抗原原罪的實錘程度還是略顯不足。

並且部分朋友還試圖從某些含焦量更低的角度來尋找解釋，比如：

會不會是Omicron本身免疫原性更低？（這個有可能）；

會不會是Omicron感染的症狀較輕，而中和抗體水平和症狀程度正相關？（這個勉強也有可能）；

以及……（針對上一集提到的Moderna增強針試驗），扎一劑增強針不管用的話，萬一紮兩劑增強針就神奇地管用了呢？（這個其實還是有一丟丟可能）

又以及……（還是針對上一集提到的Moderna增強針試驗），一定是NIAID實驗沒做好，疫苗打多了病毒打少了！（？？？）

那麼，為了終結這個話題，
咱就再搬運一篇最新的paper，
一勞永逸地把以上疑問全部實錘解決掉吧~

❷上文回顧

照慣例走一個上文回顧先~
請看這裡：[含焦量10.0]原罪，
以及這裡：[含焦量10.0]原罪（續）。

所謂「抗原原罪」，
用大白話來進行比喻的話，
大致是這麼一回事兒：

免疫系統建立免疫應答，

就如同一般人掌握某門外語。

如果從小就開始學習呢，

各位既流利又地道地學好這門外語可謂毫無難度；

但如果成年後再開始學習呢，

就難免會帶上某種受母語影響的奇奇怪怪的口音~

在上面這個粗略類比的語境裡面，

所謂「母語」，就代表了免疫系統第一次接觸的全新病原體；

（或者對於本次疫情來說，就是新冠病毒原始株，以及以原始株為原型設計的第一代疫苗）

然後所謂「外語」，

則代表免疫系統第二次第三次第N次接觸到的，

發生抗原漂移之後的新病原體……

（對於本文而言，主要指的是Omicron）

最後，至於「奇奇怪怪的口音」嘛…

各位懂的，

就是我們這幾天的焦慮主題——抗原原罪現象。

至於抗原原罪現象會有啥後果？

首先，最直觀的是，

打了針對新款變異株的疫苗，

產生的卻是針對老款變異株的中和抗體，

換句話說就是疫苗效果也許會打一些折扣~

（但並不是沒有解決辦法）

然後呢，遭得更慘的並不是疫苗，

而是所謂的自然感染~

簡而言之就是，

那些打算靠着不停重複感染來獲得免疫力的廢柴們，

難免要被病毒給反覆白嫖

當然，最慘的情況還沒發生呢~

如果將來冒出來帶原罪效應的高毒力變異株的話，

那麼，對於各位躺平黨來說，

以下慘劇說不定有可能重演……

——請品鑑：

↑ 一圖秒懂啊各位，

上圖的紅框部分，

就是抗原原罪在一百年前的傑作~


❸來自小鼠的壞消息

跟上一集差不多，
這次咱要搬運的預印本，
也是來自於NIAID（美國國家過敏和傳染病研究所，福奇老師就是這地方的所長）~
只不過昨天那份預印本是NIAID跟Moderna聯合搞的，
而今天這份預印本裡面，
NIAID的合作方則是位於西雅圖的UW和HDT Bio（某個搞創新疫苗研發的初創藥企）。

簡單來說，HDT Bio跟UW一起搗鼓了個複製型RNA疫苗平台，
用的底子是某種甲病毒的非結構蛋白基因組~
（或者具體來說就是委內瑞拉馬腦炎病毒VEEV的NSP P1-P4），
然後配上他們家獨門佐劑（脂質無機納米顆粒系統LION）。
不過這玩意兒的詳細技術背景跟本文無關，
這裡就不多嘴了。
總之，重點在於，
HDT這個疫苗平台，
可以針對新變異株實現快速更新，

——請品鑑：


↑ 以上是HDT針對Omicron開發針對性疫苗的時間進度表，
其中縱軸是南非的每日新增確診人數；
橫軸則是從發現Omicron時（2021年11月25日）開始計算的天數。
簡單來說，
他們家在Omicron冒頭後兩周左右就搞出了疫苗RNA，
並且成功接種了實驗用小鼠模型；
然後在40多天後開始搞倉鼠模型攻毒試驗，
可以說是相當神速了~

是的各位你們沒看錯，
這篇預印本的主題，
其實是要驗證這款黑科技新疫苗平台的快速更新效果來着，
而不是為了販賣焦慮……
但咱作為焦慮販賣大濕，
一眼就瞄到了其中蘊含的焦慮精華，
於是咱果斷揪出來，
拾掇拾掇販賣給大伙兒唄~

——請品鑑：

標題：
複製型RNA疫苗平台可對Omicron變異株做出快速應對，並且Omicron疫苗可使沒有預存免疫的倉鼠產生相對於原始株疫苗更好的免疫保護
這標題，
看着異常振奮人心啊對不對？
又一款黑科技疫苗馬上要粉墨登場拯救世界了！
但是啊但是……
各位英語過了四級的朋友可能已經發現端倪了：
為啥這形勢一片大好的標題裡頭，
偏偏要突兀地加一個形容詞「naïve」（沒有預存免疫）呢？
或者說，那些有預存免疫的動物模型們，
打過HDT家的黑科技疫苗之後，
又是啥造型呢？
咱不妨慢慢來八卦~

用人話來解釋，
這篇預印本的作者們搞了兩次獨立的動物試驗，
第一次用的小鼠模型，

——具體試驗設計如下：

↑ HDT的老師們首先把小鼠分為三組，
分別給小鼠們安排了以下接種方案：

扎兩針原始株疫苗；

扎兩針流感疫苗（作為控制組）；

以及扎一針原始株疫苗外加一針流感疫苗。


以上三組小鼠分別扎完兩針之後，
又被繼續安排接種了兩針Omicron專門版的增強針。
總而言之就是前後一共扎四針疫苗，
每針之間間隔四周時間。

——試驗結果，信息量超大啊各位：

↑ 咱詳細解釋一嘴~
上面的圖B是小鼠模型接種Omicron專門版增強針之後的IgG抗體滴度：

其中左邊是針對A.1原始株刺突蛋白的IgG滴度；

中間是針對A.1原始株刺突蛋白RBD結構域的IgG滴度；

右邊則是針對Omicron變異株刺突蛋白RBD結構域的IgG滴度。

然後每張圖裡面不同顏色的柱子，

分別代表小鼠模型的三種接種方案：

其中黑色柱子代表接種過兩針A.1原始株疫苗的小鼠們；

綠色柱子代表接種過一針A.1原始株疫苗（外加一針流感疫苗）的小鼠們；

粉紅色柱子則代表接種了兩針流感疫苗的控制組。

順便解釋一嘴，設置控制組的目的，是為了排除這款疫苗採用的委內瑞拉馬腦炎病毒backbone可能造成的額外免疫原性干擾，可以說是考慮得非常周到了。


接下來，每根柱子下面的數字代表接種Omicron加強針的次數：

其中數字0代表沒有接種Omicron加強針；

數字1代表接種一針Omicron加強針；

數字2則代表接種兩針Omicron加強針。

最後，圖C是接種一針Omicron加強針時的斑塊減少法中和測定（PRNT80）戰績：

其中黑色柱子代表接種過兩針A.1原始株疫苗的小鼠們；

綠色柱子代表接種過一針A.1原始株疫苗（外加一針流感疫苗）的小鼠們；

粉紅色柱子則代表接種了兩針流感疫苗的控制組；

可能有朋友會好奇，為啥沒有接種兩針Omicron加強針的PRNT80結果？對此，預印本作者，UW/HDT雙料大佬Jesse Erasmus老師表示，一切都是為了搶跑……第二針Omicron加強針的PRNT80結果還沒出來

所以咯，情況就是這麼個情況，

各位眼尖的朋友估計已經看出來了，

上圖可謂是……慘不忍睹……

——讓我們先瞅瞅接種Omicron加強針之後，針對原始株的IgG抗體滴度：

↑對於那些已經接種過A.1原始株疫苗的小鼠而言，

不管繼續接種一針或者兩針Omicron增強針，

針對A.1原始株的IgG滴度都約等於不變~

其中藍色柱子（接種過1針原始株疫苗）最具迷惑性……

打完Omicron加強針之後，刺突蛋白全長IgG滴度略有上漲，

但RBD結構域的IgG不漲反跌這你們敢信？？？

而對於那些沒接種過A.1原始株疫苗的小鼠，

刺突蛋白全長IgG滴度倒是漲得挺明顯，

但RBD結構域的IgG又是毫無波瀾……

（所以，一句話總結：Omicron加強針和A.1原始株沒有交叉免疫保護）

——更觸目驚心的是接種Omicron加強針之後，針對Omicron刺突蛋白RBD結構域的IgG抗體滴度：

↑黑色柱子（接種過兩針原始株疫苗）針對Omicron RBD的IgG滴度反而最高，
這你們敢信？
然後繼續接種Omicron加強針，
RBD IgG滴度卻不動如山，
這尼瑪又是啥情況？

藍色柱子（接種過一針原始株疫苗）繼續接種Omicron加強針，
RBD IgG倒是在見漲，
但滴度絕對值反倒不如粉紅色柱子（沒接種過原始株疫苗）……
所以之前打的那針原始株疫苗到底起了啥作用？

（一句話總結：
對於Omicron的抗體滴度而言，兩針原始株疫苗>兩針Omicron專門版疫苗>一針原始株疫苗加一針Omciron專門版疫苗……）

當然了，以上結果並不是完全挑不出毛病……
比如說IgG滴度並不完全等同於中和抗體滴度；
更不完全等同於中和抗體免疫保護水平。
並且測試以上滴度用的ELISA（酶聯免疫吸附法）也有小概率特異度翻車的風險~
但Erasmus老師他們顯然不會留下這麼明顯的破綻，
所以他們又搞了堪稱中和抗體測定金標準的空斑減少法（PRNT）中和試驗~

——名詞解釋順便走一個：


——結果……請仔細品鑑：

↑ 一圖秒懂啊各位：

接種過兩針原始株疫苗再扎Omicron加強針，中和抗體滴度可以說不動如山

接種過一針原始株疫苗再扎Omicron加強針，中和抗體滴度倒是略有起色，但仍然低於檢出限

不接種原始株疫苗，直接扎Omicron專門版疫苗，中和抗體滴度反而應聲而漲

所以原始株疫苗根本就是在赤裸裸地拖後腿啊可以說是~

這這這……這大寫的抗原原罪


——或者，用作者Erasmus老師的原話來說就是：

翻譯成人話：
咱們在小鼠模型上研究中觀察到的現象是：對A.1原始株的預存免疫力，會給針對Omicron的抗體應答造成明顯的負面影響，並且這種負面影響和HDT黑科技疫苗的甲病毒載體無關。



❹來自倉鼠們的（好）消息

上文說到，
這篇預印本的作者們搞了兩次獨立的動物試驗，
上面跟抗原原罪有關的小鼠模型咱已經八卦完了，
下面的倉鼠模型版其實沒啥新東西，
但反正來都來了，
就順便瞅瞅唄~

——具體試驗設計如下：

↑ 沒有預存免疫的倉鼠們被分為三組，
分別接種：

一針A.1原始株疫苗；

一針Omicron專門版疫苗；

以及一針生理鹽水（對照組）。


接種28天之後，
Erasmus老師他們給倉鼠們搞了Omicron攻毒試驗，
接種32天之後（也就是攻毒4天之後），
倉鼠們慘遭剖腹驗粉……

——結果如下，請品鑑：

↑ 倉鼠版的圖表遠不如上邊的小鼠版那麼燒腦，
可以說是一圖秒懂了……
基本上來說，
如圖左所示，
接種一針A.1原始株疫苗後，
對A.1有不錯的中和抗體應答，
但對Omicron幾乎沒有中和抗體應答；

而如圖右所示，
接種一針Omicron專門版疫苗後，
對Omicron有不錯的中和抗體應答，
但對A.1的交叉免疫保護則跟控制組的生理鹽水沒啥區別

所以這玩意兒跟咱們最近刷過的一大波其他研究結論差不多，
血清表型分化又雙叒叕一次實錘……
說到這裡，
咱忍不住又要照慣例跑題，
挖一下舊墳鞭一下屍

——請品鑑：

跑題完畢，

咱繼續八卦倉鼠的慘劇，

順便販賣一顆小小的定心丸~

——請繼續品鑑：

↑ 簡單來說：

圖A和圖B分別是倉鼠鼻拭子的病毒RNA拷貝數和活病毒數量（半數組織細胞感染量）；

圖C和圖D則分別是倉鼠解剖後肺部、支氣管和鼻部的病毒RNA拷貝數和活病毒數量。


其中：

黑色柱子代表對照組，

綠色柱子代表接種一針A.1原始株疫苗的倉鼠們，

粉紅色柱子則代表接種一針Omicron專門版疫苗的倉鼠們。


所以接種A.1原始株疫苗雖然不能產生啥中和抗體，
但卻可以降低肺部、支氣管和鼻部的病毒RNA載量和活病毒TCID50數量；
這一點跟咱在現實世界觀察到的情況基本一致，
也就是說，
接種第一代疫苗後，
雖然防感染拉胯，
但防重症/防掛點的保護效力多少還是保留了一些。

另外，接種Omicron專門版疫苗後，
倉鼠們肺部、支氣管和鼻部的病毒RNA載量更低，
活病毒清除也更快更徹底~
所以，哪怕有抗原原罪的隱患，
但從防重症和防撲街的角度來說，
Omicron專門版疫苗似乎還是值得等一手~

以上預印本的原文請見這裡：

Replicating RNA platform enables rapid response to the SARS-CoV-2 Omicron variant and elicits enhanced protection in naïve hamsters compared to ancestral vaccine

David W.Hawman et al,

bioRxiv2022.01.31.478520;doi:https://doi.org/10.1101/2022.01.31.478520


❺一點發散思維


各位，這篇預印本主要講的是疫苗~
所以咱刨出來的焦慮精華主要也跟疫苗相關，
但正如之前咱一直重複的……
抗原原罪這玩意兒吧，
其實主要影響的並不是疫苗~
畢竟，疫苗有不止一種辦法繞過原罪，
比如說可以利用各種佐劑，
再比如說多次重複接種，
直接把原罪給暴力碾壓了~
還比如說，
根據當初流感的經驗，
打滅活疫苗似乎也沒啥原罪……
（當然了，這不一定是啥好消息）

——口說無憑，請品鑑：


而同樣根據當初流感的經驗……

遭得最重的，

大概也許可能是重複感染~

——請再品鑑：

把上述高亮部分翻譯成人話：
（小鼠模型）序貫感染流感活病毒，
會導致嚴重的抗原原罪。
（小鼠模型的）抗體應答幾乎全部針對原始版抗原，
因此嚴重限制了（小鼠）對抗原漂移後新株系的新抗原表位產生應答。

「序貫感染……」

「嚴重抗原原罪……」

「嚴重限制新抗原表位的抗體應答」

——謹防昨日重現：

以上關於流感抗原原罪的名作原文請見：

Original Antigenic Sin Responses to Influenza Viruses

Jin HyangKim,IoannaSkountzou,RichardCompans,JoshyJacob

The Journal of ImmunologySeptember 1, 2009,183(5)3294-3301;DOI:10.4049/jimmunol.0900398

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