今天跟大家分享的是發表在Frontiers in Immunology（IF: 7.5607）上的一篇文章，主要是基於細胞對算法構建新型免疫浸潤細胞特徵，並且識別出新的癌症預後標誌物，思路清晰，流程簡單。基因對的預後標誌物見多了，那細胞對的算法又是如何完成的呢？快跟小編走進這篇文章，開始一探究竟吧。
Novel Immune Infiltrating Cell Signature Based on Cell Pair Algorithm Is a Prognostic Marker in Cancer
基於細胞對算法的新型免疫浸潤細胞特徵構建癌症預後標誌物
腫瘤浸潤免疫細胞(TIICs)是預測腫瘤患者臨床預後的重要標誌物之一。在本研究中，研究者系統收集並評估了65種免疫細胞的浸潤程度。基於細胞對算法，在3715個樣本中構建出12種特異腫瘤類型的免疫細胞對（ICP）評分。其中6種腫瘤類型的ICP評分在2228個GEO樣本中得到進一步驗證。隨後研究者還進行了廣泛的致癌基因和免疫基因組分析。因此，ICP評分在預測多種癌症類型預後生存過程中顯示出良好的可靠性和有效性。此外，ICP評分與多種可能介導免疫逃逸的免疫調節因子顯著相關。總之，ICP評分預測免疫治療反應具有很高的敏感性，為預測總體生存期和指導癌症患者免疫治療提供有用工具。
1.免疫細胞對評分的構建及其預後價值
研究者從公共資源中收集65種免疫細胞類型及其特徵基因集合，並對其進行分析，以構建ICP評分。基於ssGSEA分析計算TCGA、CGGA和GSE108474中65種免疫細胞的浸潤含量，並進行單因素Cox分析，最終識別出38種在3套數據中均與預後相關的免疫細胞類型 (圖1A)。預後相關免疫細胞之間兩兩配對，比較兩類細胞含量在某樣本中的大小關係，如果Ci 含量大於Cj ，則Score_ij =1；否則Score_ij =0。基於C-index對每個Score_ij的性能進行評估，找出p-value有統計學意義且C-index最高的細胞對。對HR>1的基因對進行排序，並去除重複的基因對，將這些選擇的得分相加得到ICP評分。根據R包survminer計算ICP打分的最佳閾值，將膠質瘤患者分為ICP高評分組和ICP低評分組。在TCGA、CGGA和GSE108474的膠質瘤樣本中，ICP評分較高患者的臨床預後較差 (圖1B-D)。在TCGA，CGGA 和GSE108474 的LGG或GBM樣本中，ICP評分高也是臨床預後差的預後標誌。此外，在湘雅醫院的樣本中，較高ICP評分同樣與預後較差相關(圖1E)。ROC分析表明曲線下面積(AUC)為0.795，證實ICP評分是預測膠質瘤患者生存狀態的預後生物標誌物(圖1F)。另外，ICP評分預測膠質瘤患者1年、3年、5年生存率的AUC分別為0.868、0.879、0.801(圖1G)，預測效能較高。
圖1. 免疫細胞對評分的構建及其預後價值
對所有3715例膠質瘤樣本(圖2A)和每個單獨的膠質瘤數據集的預後分析(圖2B)進一步驗證了ICP評分的預後價值。ICP評分對膠質瘤患者的生存有較高的預測性能。單因素Cox分析證實ICP評分是膠質瘤的危險因素(圖3A)。
圖2. ICP評分的預測性能
2.其他癌症類型中對免疫細胞對評分（ICP）的驗證
為進一步證實免疫細胞預後特徵的有效性和穩定性，研究者分別對TCGA中的12種癌症類型分別進行ICP評分，並基於ICP評分對患者進行分型 (圖3C)，單因素Cox分析證實ICP評分在12種癌症類型均為危險因素(圖3B)。
圖3. ICP打分的預後價值
研究者還進一步在6種最具代表性的癌症類型中對ICP評分進行驗證。與預期一致，在乳腺癌(圖4A)、黑色素瘤(圖4B)、頭頸部鱗狀細胞癌(圖4C)、胰腺腺癌(圖4D)、肺腺癌(圖4E)和肝細胞癌(圖4F)中，ICP評分較高與總生存率較差有關。
圖4. ICP評分的驗證
3. 膠質瘤免疫細胞對評分與基因組特徵
研究者基於TCGA數據集進行體細胞突變分析和拷貝數變異(CNV)分析，探討不同ICP評分組的基因組特徵。通過ICP評分高，低兩組樣本的比較，可以得到整體CNV分布圖(圖5A)。根據體細胞突變分析，EGFR(30%)、TTN(24%)、PTEN(29%)和TP53(23%)的突變在高ICP評分組中顯著富集(圖5B)。IDH1(77%)、TP53(48%)、ARTX(33%)和CIC(20%)突變在低ICP評分組中顯著富集(圖5C)。此外，ICP評分預測IDH、CALN1、RB1、EGFR、PTEN突變狀態的AUC分別為0.936、0.826、0.835、0.81、0.841，精確程度較高(圖5D)。
圖5. ICP評分的基因組特徵
4. 與ICP評分相關潛在的內在免疫逃逸機制
據報道，內在免疫逃逸機制主要包括三個方面:免疫檢查點分子、腫瘤免疫原性和抗原提呈能力。研究者首先對ICP評分與免疫檢查點分子之間的關係進行探究，結果表明ICP評分與大多數免疫檢查點分子表達呈正相關(圖6A)。此外，ICP評分與湘雅醫院樣本中的PDCD1、CD274等經典免疫檢查點分子表達呈顯著正相關(圖6B)。
圖6. ICP評分和免疫檢查點分子表達相關
接着，研究者還對ICP評分與腫瘤免疫原性相關的因素的關係進行評估。ICP評分高的亞型表現出較低的微衛星不穩定性(MSI)和同源重組缺陷(HRD)(圖7A)。另外，在ICP評分高的亞型中，腫瘤內異質性、非沉默突變頻率等表明基因組顯著改變的指標均升高(圖7B)。
5. ICP打分在免疫治療響應預測中的潛在價值
免疫療法是多種實體癌症的創新療法之一。據報道，腫瘤對PD-1抑制的響應率與TMB、細胞毒性活性(CYT)和T細胞炎症基因表達 (GEP)相關。為探討ICP評分對免疫治療響應的預測價值，研究者進一步分析ICP評分與上述三種免疫標誌物的相關性。結果表明，ICP評分高樣本的TMB(圖7D)、CYT(圖7E)、GEP(圖7G)水平較高。ICP評分與CYT(圖7F)、GEP(圖7H)呈顯著正相關。研究者基於ICP打分對IMvigor210中的尿路上皮癌症患者進行分型，結果表明ICP評分較高的患者在接受atezolizumab作為抗PD L1治療後的總生存時間顯著小於與ICP評分較低的患者(圖7I)。ICP評分低的患者表現出更好的免疫治療反應(圖7J)。在IMvigor210隊列中，ICP評分是預測患者生存狀態的有效預後生物標誌物(圖7K)。在接受pembrolizumab或nivolumab作為抗PD-1治療的黑色素瘤患者中(GSE78220)， ICP評分低的患者對免疫治療響應程度更高(圖7M)，ICP評分可作為預測患者生存狀態的有效預後生物標誌物(圖7N)。同時，TIDE分析也證明ICP評分高亞型對抗PD1治療和抗CTLA4治療的敏感性較低(圖7O)。
圖7. ICP打分與免疫治療
最後，讓我們再來回顧一下今天的主要內容吧。研究者主要基於細胞對算法，在多種特異腫瘤類型中構建免疫細胞對（ICP）評分並在多種癌症類型的多套數據集中進行驗證。隨後研究者還對ICP評分與患者在基因組層面的改變進行全面分析。此外，ICP評分與多種可能介導免疫逃逸的免疫調節因子顯著相關，在預測免疫治療反應方面具有很高的敏感性，為預測癌症總體生存期和指導癌症患者免疫治療提供有效工具。
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