鑽石舞台

CD47是腫瘤免疫治療的熱門靶點，阻斷CD47-SIRPα「別吃我」信號通路可以增強巨噬細胞對於腫瘤細胞的殺傷。Forty Seven於2019 ASH會議上公布了其CD47單抗Magrolimab與Azacitidine聯合治療MDS和AML患者的1b期優異結果，證明了該靶點的成藥性。隨後Gilead於2020年3月斥資49億美元收購Forty Seven，將這一靶點藥物的研發熱情推向頂峰。天境生物於2020年9月，將其CD47抗體Lemzoparlimab以高達19.4億美元的金額授權給了AbbVie；輝瑞於2021年8月以22.6 億美元收購Trillium。

CD47產品的安全性是差異化的關鍵。CD47通路藥物的研發曾一度因為紅細胞和血小板的安全性問題受阻，但是各企業通過預激給藥，獨特表位抗體篩選或抗體分子設計等不同的策略，使該靶點藥物的安全性問題得到改善，並在臨床上得到驗證。在2022年1月，吉利德的Magrolimab因為在臨床中出現非預期嚴重不良反應 (SUSAR)而被FDA暫停了部分臨床試驗，使CD47靶點藥物的安全性再度受到質疑。業界認為這一不良反應可能更多還是和Magrolimab本身的紅細胞/血小板毒性相關，並不影響整個CD47靶點的前景，後續安全性更好的產品有望縮小與Magrolimab在進度上的差距。

AML/MDS是CD47藥物相對確證的適應症，期待臨床數據進一步讀出。對於CD47靶向藥物的市場空間，我們從以下三個領域拆分：1）AML/MDS是目前CD47靶向藥物相對更確證的適應症，已有產品進入3期臨床，其空間約在25億美元；2）NHL，MM等其它血液瘤是CD47探索的方向，已有初步療效數據，我們預計其有望進一步拓展CD47藥物市場；3）實體瘤是CD47的終極目標，目前已有多款藥物單藥或聯合在實體瘤中展現療效，我們預計CD47有望成為新一代重磅靶點藥物。

CD47靶點安全性不及預期；藥物臨床研發進展受阻；臨床進展不及預期。

CD47-SIRPα：阻斷「別吃我」信號通路，實現對腫瘤細胞的免疫殺傷。SIRPα由三個類似免疫球蛋白的細胞外結構域和假定的酪氨酸結構域組成，SIRPα僅僅表達於巨噬細胞、樹突細胞以及神經細胞表面。CD47是一種擁有5個跨膜域的糖基化跨膜蛋白，在健康和癌症細胞上都有表達，廣泛表達於幾乎所有正常細胞表面。免疫反應中，正常細胞通過表面的CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放「別吃我」信號，從而保證正常細胞不被巨噬細胞吞噬。而CD47在一些腫瘤細胞表面往往也是過表達的，這些腫瘤細胞利用高表達的CD47通過CD47/SIRPα信號通路實現免疫逃逸從而避免巨噬細胞的吞噬。

圖表1：CD47-SIRPα信號通路及藥物設計思路

資料來源：Jiang Z, Sun H, Yu J, et al. Journal of hematology & oncology, 2021, 14(1): 1-18，中金公司研究部

CD47是當下免疫檢查點抑制劑中的熱門靶點。Forty Seven於2019年美國血液年會（ASH）上公布了其CD47單抗Magrolimab與Azacitidine聯合治療骨髓增生異常綜合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期優異結果，證明了該靶點的成藥性。隨後Gilead於2020年3月斥資49億美元收購Forty Seven，將這一靶點藥物的研發熱情推向頂峰。天境生物也於2020年9月，將其CD47抗體Lemzoparlimab以高達19.4億美元的首付款+里程碑授權給了AbbVie。輝瑞於2021年8月花費22.6 億美元收購Trillium。

CD47通路藥物的研發歷史一度因為紅細胞和血小板等細胞引起的安全性問題受阻。2019年，Forty Seven的CD47單抗Magrolimab亮相ASH，在AML和MDS等適應症方面表現出良好的有效性，並通過預激給藥策略使藥物達到了可控的安全性，隨即CD47靶點的相關藥物研發又引起各藥企的廣泛關注。當前，針對該靶點成藥的安全性問題各個企業已採用抗體篩選技術或獨特的抗體分子設計等方式規避安全性問題，使該靶點藥物的安全性問題得到改善。我們認為當前CD47通路藥物的安全性問題已經得以解決，能夠滿足抗腫瘤藥物的安全性需要。

CD47-SIRPα信號通路藥物設計關鍵問題——安全性

藥物設計需要重點關注紅細胞和血小板減少的安全性問題。CD47不僅表達在腫瘤細胞表面，還表達在正常細胞表面包括T、B、RBC、血小板、造血幹細胞等。對於正常細胞，僅僅阻斷CD47-SIRPα的相互作用，不足以引發吞噬作用，還需要鈣網蛋白等「吃我」信號的助攻。在腫瘤細胞、衰老的紅細胞和血小板中並不表達「吃我」信號，因此阻斷CD47-SIRPα的相互作用會直接引發對腫瘤細胞、紅細胞和血小板的吞噬作用。因此關於CD47的研發重點是需要關注如何在保護紅細胞和血小板的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞，這也是各企業 CD47 藥物研發的核心。

企業已通過各種方法解決CD47靶點安全性問題

CD47通路藥物當前安全性問題已得到良好控制。2017年Arch Oncology公司的CD47單抗Ti-061和2018年Celgene公司的CD47單抗CC-90002先後因血凝反應（HA）引起的嚴重溶血反應退出臨床研發。直到Magrolimab通過預激給藥策略將藥物安全性在臨床得到有效控制，並在2019年ASH會議上公布MDS和AML的有效數據，才使得CD47靶點重新回到人們的視野。在解決靶向CD47通路的藥物安全性問題方面，當前各企業通過採用預激給藥、篩選獨特表位抗體或設計選擇合適的IgG亞型抗體分子規避抗體安全性問題，安全性問題在臨床中也已證實得到良好控制[1]。

預激給藥策略：即首先採用低劑量的啟動劑量來清除衰老的紅細胞，並刺激網織紅細胞成熟分化產生新的紅細胞，這些紅細胞在之後較高的維持劑量下不易被藥物殺傷，所以能夠減輕貧血副作用，例如吉利德的Magrolimab和信達生物的IBI188。

篩選獨特表位抗體：一些企業在篩選CD47抗體時即明確目標是選擇不結合紅細胞的差異化CD47抗體，對篩選過程進行合理設計，篩選一些靶向獨特表位的抗體，在保持對腫瘤CD47高親和力的同時，降低對紅細胞CD47的結合，例如天境生物的Lemzoparlimab（來佐利單抗）和康方生物的AK117等。

設計選擇合適的IgG亞型：IgG1相對於IgG4具有更強的Fc端效應，理論上IgG1抗體能夠更好的激活巨噬細胞的吞噬作用。但是如果選擇IgG1，則會更大程度的激活免疫細胞對紅細胞的攻擊，因此一些企業為了規避由此產生的紅細胞毒性，在篩選抗體時選擇IgG4亞型。例如ALX Oncology的Evorpacept採用Fc端滅活的IgG4亞型，輝瑞公司的TTI621和TTI622則分別採用IgG1亞型和IgG4亞型，並且公司根據前期臨床結果選擇在後續臨床更多布局TTI622。亞型的選擇同樣對單藥療效產生影響，Evorpacept（Fc端滅活）幾乎無單藥療效，因此在臨床布局上選擇與其它具有ADCC/ADCP活性的抗體藥聯用才能達到治療效果。

圖表2：天境CD47抗體的合理篩選策略

資料來源：公司公告，中金公司研究部

圖表3：Lemzoparlimab不結合紅細胞且不會引起紅細胞凝集

資料來源：公司公告，中金公司研究部

當前針對CD47-SIRPα信號通路的抗癌藥物設計思路主要包括抗CD47抗體，抗SIRPα抗體以及SIRPα Fc融合蛋白。截至2021年底，全球共有22款靶向CD47通路的候選藥物在NCT註冊平台註冊相關臨床試驗，其中包括9款抗CD47單抗，2款抗SIRPα單抗，7款雙抗及2款SIRPαFc融合蛋白。目前暫無該靶點藥物上市。

圖表4：全球CD47-SIRPα競爭格局及初步安全性

資料來源：ASCO，NEJM，SITC，Gilead公告，公司公告，中金公司研究部

Magrolimab臨床被暫停，不影響CD47靶點前景

在2022年1月25日，吉利德宣布由於研究人員報告的非預期嚴重不良反應(SUSARs)在各研究組間存在明顯的不平衡，美國FDA已對其CD47單抗Magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)的聯合研究進行部分臨床暫停。吉利德表示目前尚未發現不良反應的明顯趨勢或新的安全信號。

儘管現在還未披露SUSAR的具體信息，業界認為這一不良反應可能更多還是和Magrolimab本身的紅細胞/血小板毒性相關[2]。雖然Magrolimab通過獨特的Priming dose方案降低了相關副作用的發生率，但是患者在接受Magrolimab+阿扎胞苷治療後都出現了比較嚴重的血小板下降，且G4血小板減少的發生率約為40%，這樣高比例的副作用有可能在後期的對照臨床中帶來SUSAR。

圖表5：患者在接受Magrolimab+阿扎胞苷治療後血小板水平下降

資料來源：公司公告，中金公司研究部

Magrolimab的臨床暫停使得CD47靶點藥物的安全性再度受到質疑。但業界認為這一不良反應可能更多還是和Magrolimab本身的紅細胞/血小板毒性相關，並不影響整個CD47靶點的前景，後續安全性更好的產品有望縮小與Magrolimab在進度上的差距。

對於CD47通路藥物的市場空間，我們認為可以從以下三個領域拆分：1）AML/MDS是目前CD47靶向藥物相對更確證的適應症，其空間約在157億人民幣；2）非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其它血液瘤是CD47探索的方向，目前已有初步療效數據，未來聯用治療潛力尚需進一步數據驗證；3）實體瘤是CD47的終極目標，目前已有多款藥物單藥或聯用策略在實體瘤中展現出療效，CD47+PD-1的聯用也在頭頸鱗癌（HNSCC）等瘤種中展露療效，當CD47靶向藥物在實體瘤中得到概念驗證（POC）後，我們預計CD47有望成為新一代重磅藥物靶點。

MDS是較為確切的適應症，藥物潛力得到初步驗證

高風險MDS（HR-MDS）歷史獲批藥物寥寥無幾，治療效果有限。根據美國癌症協會的數據，2020年全球約有35萬名MDS患者，並預計到2025年全球MDS患者將增至39萬。根據2018年公布的IPSS風險分層，極低、低、中、高和極高風險MDS患者的中位生存期分別為8.8年、5.3年、3.0年、1.6年和9.6個月。對於高風險的MDS患者，FDA批准的藥物僅有阿扎胞苷和達珂，但是其ORR僅能達到16-17%，存在巨大的未被滿足的臨床需求。

FDA授予Magrolimab在MDS的突破性療法認定。根據2019年ASH公布的數據，在33名可評估MDS患者中，Magrolimab治療的客觀緩解率（ORR）達到91%，包括42% 的完全緩解（CR），24% 骨髓完全緩解，3% 的部分緩解和21% 的血液學改善。據此有效性數據，2020年9月17日，FDA授予Magrolimab在MDS的突破性療法認定。在安全性方面，治療相關不良事件（TRAEs）包括貧血（38%）、疲勞（21%）、中性粒細胞減少（19%）、血小板減少（18%）和輸液反應（16%），大多數為3-4級。

Evorpacept 和IBI188 MDS適應症小樣本數據證實MDS適應症有效性。ALX Onocology公司的Evorpacept是一款無Fc活性的IgG4 SIRPα Fc融合蛋白，單藥安全性良好，與阿扎胞苷聯用治療MDS同樣表現出良好的有效性，根據2021年ASH會議公布數據，在6名高風險MDS患者中，Evorpacept治療的ORR達到50%（3/6），其中在tp53突變的HR-MDS患者中，2名患者CR，1名患者骨髓完全CR。信達生物於2022年JPM會議公布IBI188一線治療MDS，ORR達到83.3%（10/12），2例患者達到CR。

圖表6：CD47靶點藥物在MDS的療效數據對比

資料來源：ASCO，ASH，公司公告，中金公司研究部

MDS適應症開發存在難度，多款藥物在後期臨床中驗證失敗。武田的NEDD8激活酶抑制劑Pevonedistat曾在2期臨床數據中於HR-MDS患者中達到ORR 75%（24/32），但公司於2021年9月2日，宣布3期臨床研究Pevonedistat-3001，無事件生存期（EFS）的主要終點未達到預先定義的統計意義，3期臨床研究宣告失敗。同年，Aprea公司的tp53抑制劑Eprenetapopt在3期臨床招募了154名tp53突變的MDS患者，兩組患者分別接受Eprenetapopt聯用阿扎胞苷和單藥服用阿扎胞苷，Eprenetapopt聯合阿扎胞苷組的CR率為33.3%（95%CI: 23.1%-44.9%），阿扎胞苷組的CR率為22.4%（95%CI: 13.6%-33.4%）（P=0.13）。雖然Eprenetapopt聯合阿扎胞苷組CR率更高，但沒有達到預定的統計學意義（P=0.05），因此該藥的3期臨床研究也未達到主要終點。

MDS藥物治療手段非常有限，當前諾華的TIM-3單抗Sabatolimab和CD47通路藥物證實在MDS患者中顯示初步的治療效果。14名可評估tp53突變的MDS患者服用Sabatolimab和低甲基化藥物（HMA），71.4%的患者顯示疾病患者，中位持續緩解為21.5個月，在51名可評估高風險MDS患者中，56.9%的患者顯示疾病緩解，mDoR為16.1個月。僅就Magrolimab和Sabatolimab兩款藥物當前數據對比，Magrolimab客觀緩解率和完全緩解率均更高，臨床研究證實多種類型的CD47通路藥物均在MDS患者中有響應，但是早期的ORR/CR數據能否轉換為臨床OS獲益，還需要後期數據的進一步驗證。我們認為CD47通路藥物在未來MDS中的治療效果前期數據得到初步驗證，但是最終藥物是否驗證成功有待進一步數據的讀出。

圖表7：MDS領域新藥研發進展數據

資料來源：ASCO，EHA，ASH，公司公告，中金公司研究部

註：1）Pevonedisat的2期臨床研究，憑藉該數據Pevonedistat曾獲FDA突破性療法認證，3期數據公司未做詳細披露；2）Eprenetapopt的2期數據，曾被認為在MDS中臨床試成功；3）Eprenetapopt的3期數據，公司宣布臨床失敗。

我們預計CD47通路藥物在MDS適應症上的市場規模約為70.4億元。目前Magrolimab正在開展一線（1L）治療較高危MDS（約占所有MDS人群的30%）的3期臨床研究。我們預計2035年CD47在MDS適應症上的市場空間約為70.4億元，其中海外市場約65.5億元，國內市場約4.9億元。

圖表8：CD47靶點藥物MDS領域市場規模測算

資料來源：中金公司研究部

AML是相對確切的適應症，藥物潛力得到初步驗證

AML多年來的標準療法一直是「7+3」療法，即阿糖胞苷（LDAC）使用7天，柔紅黴素使用3天。但是這種化療方法不適用於高齡患者以及部分人群。直到2018年FDA批准艾伯維的Venclexta聯合阿扎胞苷、或吉西他濱、或低劑量阿糖胞苷，用於治療1L 高齡的AML，AML領域才出現較為有效的靶向藥治療方式。

Magrolimab在AML中表現出良好的有效性。2020年ASCO公布Magrolimab聯用阿扎胞苷治療AML的數據，在1L AML患者群體中，可評估患者43位，其中27人（63%）取得了響應，18人（42%）取得了CR，還有5人（12%）為CRi。對於29名有tp53突變的患者，其中20人（69%）取得了響應，13人（45%）取得了CR，還有4人（14%）為CRi。安全性方面觀察到超過15%的TRAEs，所有患者中4.7%因藥物相關AE停止治療。與Bcl-2抑制劑Venclexta相比，Magrolimab針對tp53突變的AML在有效性數據方面表現優秀，目前吉利德正在開展Magrolimab聯用阿扎胞苷與Venclexta聯用阿扎胞苷在tp53突變的AML適應症的頭對頭臨床研究，並且正在開展Magrolimab聯用阿扎胞苷和Venclexta的1L 治療AML的臨床研究（2022.1.26臨床被FDA暫停），這也是後續多款安全性更好的CD47通路藥物開發AML適應症的藥物策略布局。

圖表9：Magrolimab和Venclexta在AML適應症的臨床數據對比

資料來源：ASCO，NEJM，公司公告，中金公司研究部

我們預計CD47通路藥物在AML適應症上的市場規模約為87.0億元。目前Magrolimab正在開展兩項一線治療AML的3期臨床，包括和阿扎胞苷聯用治療TP53突變的AML患者，以及和阿扎胞苷+venetoclax聯合治療不適合誘導化療的AML患者。我們預計2035年CD47在AML適應症上的市場空間約為87.0億元，其中海外市場約83.7億元，國內市場約3.3億元。

圖表10：CD47靶點藥物AML領域市場規模測算

資料來源：中金公司研究部

NHL療效得到初步驗證

CD47通路藥物同樣在NHL中證實了初步療效。天境生物的來佐利單抗，吉利德的Magrolimab和ALX Onocology的Evorpacept均在NHL有數據讀出，初步的臨床研究證實了各CD47藥物的有效性。吉利德Magrolimab在末線DLBCL中展現出了優秀的療效。ASCO 2019會議披露的1b期結果顯示，在此前接受過≥3線治療的DLBCL患者中，接受Magrolimab聯合CD20抗體利妥昔單抗（Rituximab）治療的ORR達到了38%（15/39），其中7人為CR（18%）。同時聯合療法展現出了持久的療效，截至2019年5月，3名CR患者響應時間達到了16個月，17個月和24個月以上。Evorpacept的1期數據入組了32名患者，與利妥昔單抗聯用在淋巴瘤同樣表現出治療效果。天境生物於2021年AHS會議公布來佐利單抗治療NHL的最新數據，在臨床可評估7名先前接受過CD20治療的r/r NHL患者（平均接受過4線前線治療，包括2名DLBCL，1名MCL，5名FL）中，出現4例CR（1名FL-DLBCL，3名FL），1例PR，總ORR 71%，DCR為100%，所有患者都觀察到了腫瘤縮小。總體安全性良好，僅有1例患者報道了3級的咳嗽/瘙癢/皮疹，其餘TRAEs均為1-2級。

我們認為CD47靶向藥物也有望成為未來血液瘤聯用的基石產品之一。對於NHL等血液瘤，一線方案仍然是以CD20抗體為主的R-CHOP方案，BTK抑制劑等單藥在末線的療效不佳，末線患者仍有較大的未被滿足需求。CD47療法聯合CD20抗體在末線NHL中已展現出了優效的初步療效，也是目前CD47靶向藥物探索的重點方向之一。目前多款CD47通路藥物正在探索在血液瘤中更多的可能性，期待未來數據的進一步披露。

圖表11：CD47靶點藥物NHL的療效數據對比

資料來源：ASCO，公司公告，中金公司研究部

實體瘤主要發展聯用策略，期待更多數據披露

Evorpacept（ALX-148）是實體瘤領域進度最快的CD47通路藥物。Evorpacept是Fc段滅活的SIRPα Fc融合蛋白，機制上產品不激活免疫殺傷，只起到關閉通路的作用，在實體瘤的探索方面採取聯用策略。根據2021年SITC會議公布的數據，ALX148聯合曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗、紫杉醇治療2L+胃癌患者的臨床中，ORR達到了72.7%（13/18），中位總生存期（mOS）為17.1個月，與目前一些療法相比，四藥聯用顯著改善ORR。據此結果，2022年1月27日FDA授予Evorpacept治療胃癌的孤兒藥資格。目前ALX Oncology公司在ASPEN-01試驗的基礎上正在進行2L HER2+胃癌的擴大人群規模研究（ASPEN-06），當前未向1L療法延伸。

圖表12：ALX-148胃癌療效數據對比

資料來源：SITC，ASCO，公司公告，中金公司研究部

在另一項Evorpacept聯合Keytruda和化療治療頭頸鱗癌的臨床中，在1L頭頸癌的患者中取得了38.5%（5/13）的ORR，12個月的總生存率為87.5%，相較於KN048試驗中單藥聯合化療的ORR當前數據沒有很大的提升，但是12個月的總生存期比率（12mOSr）相較現有療法有大幅提升，KN048試驗12mOSr只有44%-53%，ALX-148達到了87.5%。在此前2L+未接受過免疫治療（CPI naïve）的患者中，Evorpacept聯合Keytruda和化療取得了40%（4/10）的ORR，雖然樣本量較少，但這相較於KN040試驗中單藥14.6%的ORR有着明顯改善，並且12mOSr也達到了了80%。據此結果，Evorpacept正在開展ASPEN-03和ASPEN-04關於頭頸癌的適應症臨床，主要終點添加了12個月總生存期比例（12mOSr)。

圖表13：ALX-148頭頸癌療效數據對比

資料來源：SITC，公司公告，中金公司研究部

除了Evorpacept的聯用策略在實體瘤中展現出了療效，還有其他多款CD47通路藥物在實體瘤領域展現出治療潛力：

► 天境生物的lemzoparlimab在1期臨床中，出現了一例PR（黑色素瘤），該患者此前接受過PD-1免疫療法治療。

► Arch Oncology公司的AO-176（CD47單抗）在ASCO 2021會議上披露了初步結果，1名子宮內膜癌患者達到PR（1/27，4%），7名患者取得SD（7/27，26%）。

► OSE Immunotherapeutics的BI765053 (SIRPα單抗) 在ASCO 2021會議上披露了初步結果，一名肝癌患者取得了PR，腫瘤縮小了55%且維持了9個月以上。

雖然2021年SITC 會議數據披露之後，ALX Oncology股價下跌，市場普遍認為Evorpacept表現不及預期。但是我們認為當前多款CD47通路藥物已經展現出實體瘤治療的潛力，至少證明該靶點有效，後續的CD47通路藥物若能解決安全性問題，即使在機制設計上為了取得更好的安全性犧牲單藥療效，在治療上發展聯用策略，後續在實體瘤布局上選擇合適的適應症也終將會體現CD47通路藥物的市場價值。

2022年1月26日，吉利德發布公告稱，因出現可疑非預期嚴重不良反應（SUSARs），FDA暫停CD47通路FIC藥物Magrolimab聯用阿扎胞苷治療的所有臨床研究，其他臨床研究則不受影響。受此消息影響，CD47概念股出現大跌現象。我們認為以前期藥物的臨床探索為基礎，當前越來越多的CD47通路藥物通過分子設計及篩選等策略均能得到安全性較好的CD47通路藥物，因此CD47靶點的成藥性並非當下主要問題。當前CD47靶點競爭激烈，我們認為企業是否具備產品國際化能力將藥物市場擴容至海外或將是未來CD47通路藥物的主要看點。

圖表14：CD47靶點藥物相關商業交易

資料來源：公司公告，中金公司研究部

圖表15：CD47通路藥物未來潛在催化劑

資料來源：公司公告，中金公司研究部

Magrolimab 是CD47通路藥物的全球首款靶向藥，在解決藥物安全性問題方面採用預激給藥策略。當前已在AML/MDS/NHL有臨床數據公布，優異的療效也引起市場對於CD47通路藥物的廣泛關注。在臨床數據證實的安全性方面，於前期開展的臨床中，有一定比例的3-4級TRAEs事件發生，但安全性事件可控。但是近期因出現可疑非預期嚴重不良反應（SUSARs），FDA暫停了Magrolimab與阿扎胞苷聯用的臨床研究中，後續我們認為仍可以持續關注Magrolimab的臨床動向。

圖表16：Magrolimab臨床布局

資料來源：吉利德官網；clinicaltrials官網；中金公司研究部

註：日期截止至2022年1月27日；血液瘤相關臨床試驗據2022年1月28日吉利德公告相關臨床已暫停

Evorpacept（ALX-148）是一款無Fc端的SIRPα Fc融合蛋白，無Fc端介導的ADCP功能。Evorpacept具備三個特點：①貧血相關副作用低：紅細胞不會出現普通CD47抗體介導的巨噬細胞吞噬，因此使用Evorpacept很少會出現紅細胞吞噬導致的貧血副作用；②單藥效果有限，聯合用藥具備潛力：與靶向抗體聯用，例如曲妥珠單抗，因為曲妥珠單抗的Fc是有ADCP活性的，可以最大化的提升巨噬細胞吞噬HER2+癌細胞；③與PD-1聯用具備潛力：Evorpacept機制證實該藥具備直接激活樹突細胞的功能，並且能夠間接激活T細胞，所以如果與PD-1聯用，也可大大增強其療效。Evorpacept單藥臨床證實無治療效果，在治療策略布局上主要使用聯合用藥，目前已在實體瘤胃癌和頭頸癌有臨床數據讀出。該藥整體安全性較好，多藥聯用潛力大，包括和副作用比較大的化療聯用，聯用也是公司後續臨床布局的主要策略。

圖表17：Evorpacept（ALX-148）臨床布局

資料來源：ALX Onology官網；Clinicaltrials官網；中金公司研究部

註：截至2022年1月30日

天境生物針對傳統CD47抗體的安全性問題，篩選靶向獨特表位的抗體得到候選分子來佐利單抗。來佐利單抗結合位點特殊，由於紅細胞CD47的N50糖基化，導致來佐利單抗與紅細胞結合更差，但是保留了對腫瘤位點的結合能力。來佐利單抗目前入組中外患者近150人，在當前的臨床研究中表現出很好的安全性，TRAEs多為1-2級。安全性是來佐利單抗的差異化優勢。2021年，艾伯維以2億美元首付款和17.4億美元潛在里程碑付款獲得來佐利單抗在海外的商業化權益。

圖表18：來佐利單抗臨床布局

資料來源：天境生物官網；Clinicaltrials官網；中國藥物臨床試驗登記與信息公示平台；中金公司研究部 註：截至2022年1月30日

2021年8月，輝瑞公司以總額22.6億美元金額收購Trillium Therapeutics，Trillium公司的核心產品TTI621和TTI622是兩款SIRPα Fc的融合蛋白，其中TTI621為IgG1 亞型，TTI622為IgG4亞型。機制上TTI-622的IgG4 Fc區域與Fc受體之間的相互作用比IgG1更為有限，因此公司預計TTI-622將向巨噬細胞傳遞更為溫和的「吞噬」信號。1期劑量爬坡數據顯示，TT1621劑量遞增窗口更窄，TTI621 劑量爬坡窗口為0.2-2 mg/kg，TTI622 劑量爬坡窗口為0.8-18 mg/kg。在與血液學相關的安全性事件發生比率方面，TTI622 TRAEs發生率更低，安全性更好。根據公司公告，公司後續在臨床布局方面，TTI622計劃開展臨床更多。

圖表19：TTI621/TTI622臨床布局

資料來源：輝瑞公司官網；Clinicaltrials官網；中金公司研究部 註：截至2022年1月30日；圖表中所列僅為在NCT臨床註冊系統中註冊的臨床試驗匯總，根據輝瑞公司公告，公司未來即將開展多項針對MM，DLBCL等腫瘤的臨床試驗

信達生物研發管線中有3款CD47通路相關產品，分別為處於臨床階段的IBI-188（CD47）和IBI-322（PD-L1/CD47）以及臨床前階段的IBI-397（SIRPα單抗）。IBI188是一款IgG4的CD47單抗，1a期臨床數據顯示IBI188最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發生劑量限制性毒性，整體耐受性良好。IBI188計劃在2022年啟動MDS適應症的註冊研究。IBI-322是First-in-Class的PD-L1/CD47雙抗，該藥可以降低CD47與紅細胞的結合進而減輕貧血不良反應的發生。IBI-397是潛在的首款SIRPα 單抗，目前處於臨床前研究階段。

圖表20：信達生物CD47相關單雙抗臨床布局

資料來源：信達生物官網；Clinicaltrials官網；中金公司研究部 註：截至2022年1月30日

AK117是一款IgG4的CD47單抗。AK117臨床前研究顯示在保留抗腫瘤活性的同時，消除了紅細胞凝集作用，並顯著降低其介導的巨噬細胞對紅細胞吞噬活性，展示出了區別於其它抗CD47抗體藥物的安全性良好的差異化特徵。1期臨床試驗顯示15名晚期或轉移性實體瘤患者對AK117的安全和耐受性良好，無血液學相關嚴重的治療不良事件發生。

圖表21：康方生物AK117臨床布局

資料來源：康方生物官網；Clinicaltrials官網；中金公司研究部。註：截至2022年1月30日

IMM01（宜明昂科（未上市））: IgG1的SIRPα Fc融合蛋白。共有14名患者(中位年齡49歲；先前接受過3種治療)納入6個劑量遞增隊列(0.003 mg/kg、0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.15 mg/kg、0.5 mg/kg和1.0 mg/kg)。入組的腫瘤類型有濾泡淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大b細胞淋巴瘤。在1.0 mg/kg以下未觀察到DLT。最常見的治療相關不良事件為血小板減少(54%)、中性粒細胞計數下降(36%)、發熱(36%)和貧血(27%)。1例患者出現3級以上安全性事件。

HX009（HanX Biopharma（未上市））: CD47和PD-1雙抗，理論上Hx009可以通過同時激活先天免疫和獲得性免疫應答，抑制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑制，從而達到協同抗腫瘤作用。目前正在進行實體瘤的臨床探索，7.5 mg/kg也沒有DLT發生。實體瘤中表現出了初步的積極數據。

AO176（Arch Oncology）: IgG2的CD47單抗。AO-176不僅能優先與腫瘤細胞而非正常細胞結合，在其酸性微環境(低pH)下更有效地結合腫瘤；AO-176與RBC的結合程度較低，在體外，即使紅細胞濃度高達200 mg/mL，也不能凝集紅細胞達1 mg/mL。AO-176目前劑量遞增臨床確定2期推薦劑量是10 mg/kg；安全性方面3級以上TARE為血小板減少（22%），在多種腫瘤類型中觀察到初步響應。

TG1801（TG Therapeutics）: CD19和CD47雙抗。通過聯合靶向CD47和CD19, TG-1801有可能克服現有靶向CD47治療的局限性，避免不加選擇地阻斷CD47對健康細胞造成的副作用。目前，有2個1期臨床試驗正在進行。

► CD47靶點安全性不及預期。吉利德的Magrolimab因出現可疑非預期嚴重不良反應（SUSARs）而被FDA暫停臨床，雖然業界普遍認為不良反應可能更多還是和Magrolimab本身的紅細胞/血小板毒性相關，但是仍存在和CD47通路相關的風險。

► 藥物臨床研發進展受阻。臨床藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果存在不確定性。在研公司可能無法按計劃完成其候選藥物的臨床試驗，藥物開發進度可能會受到其合作夥伴臨床開發進度的影響。

► 臨床進展不及預期。由於CD47產品在實體瘤等領域的療效還未充分驗證，未來在這一領域的進展不確定性較大，可能會不及預期。

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[1]CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1807315

Lemzoparlimab: A Differentiated CD47 Mab in Clinical Study. https://www.i-mabbiopharma.com/lemzoparlimab_data_readout.pdf

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/h_Q1fk0q_qahHfaauOmrTg

本文摘自：2022年2月22日已經發布的《創新藥前沿系列（1）—— CD47：阻斷「別吃我」信號，治療潛力已現》

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