引 言
多替拉韋（DTG）的問世開闢了AIDS治療的新篇章，因其快速高效的病毒抑制率、較少的藥物間相互作用而備受指南青睞。但去年博茨瓦納的一項研究對DTG增加新生兒神經管畸形風險提出了警示，為DTG用於育齡女性蒙上了一層陰影。
今天小編要帶大家解讀一篇針對HIV育齡女性預測模型的研究。簡單來說：相比EFV，使用DTG的策略可以提高病毒抑制率、降低傳播率和死亡率，但會增加新生兒的死亡率。也就是說，藥物各有利弊，沒有完美的方案，醫生應充分與患者進行溝通，平衡好風險和收益，科學選擇抗病毒治療方案。
研究背景
"To be or not to be, that's a question."當哈姆雷特說出這句經典台詞時，莎翁不會想到，後世醫學界在面對「育齡HIV女性患者是否應該使用DTG」這一問題時，竟有同樣的感慨。有研究顯示，相比於依非韋倫（EFV）方案，多替拉韋（DTG）方案的療效和安全性更佳，但對於有懷孕意願的育齡女性，卻增加了新生兒神經管畸形（Neural tube defects，NTDs）的風險。
對於育齡期女性，目前有以下幾種方案：
①統一使用含EFV的一線治療方案（下文簡稱EFV策略）；
②統一使用含DTG的一線治療方案（下文簡稱DTG策略）；
③按照新的WHO指南，對於不使用避孕措施的育齡女性採用含EFV的一線治療方案，而對於使用避孕措施的育齡女性則採用含DTG的一線治療方案（下文簡稱WHO策略）。
究竟哪種方案更好呢？
面臨的挑戰
對於資源有限地區的政策制定者而言，若想實施WHO指南對於育齡女性的推薦方案，面臨着許多挑戰。比如，需要提供更多的女性生殖服務；需要採購的藥品種類複雜性大大增加；需要臨床相關醫務人員具有更強的業務能力，並投入更多的精力等。有鑑於此，部分國家如肯尼亞和馬拉維，對於所有育齡HIV女性患者仍推薦含EFV的治療方案；而津巴布韋等地區則推薦所有育齡女性使用含DTG的治療方案。
研究分析
一項Tsepamo研究顯示，使用DTG方案會給新生兒帶來較高NTDs風險（4/426，0.94%），而這一比例在EFV方案中為0.05%。在資源有限地區，NTDs會帶來較高的發病率，並導致75%～100%的死亡率。然而，從另一個方面來說，DTG方案可以改善病毒抑制效果，減少傳播風險。制定政策時，需要從公共衛生角度，來衡量這兩個方案的利弊。
研究者分析了5年來南非對於育齡女性採用三種不同的政策模式的結果，包含：女性臨床和性傳播數據，新生兒活產情況（含NTDs新生兒），兒童臨床數據（生存情況及母嬰傳播情況）。
從已發表的數據來源（Pubmed，EMBASE，Web of Science）設置模型參數，如表1。模型中設計3個亞組的人群，根據2017年南非HIV/AIDS Joint United Nations Programme項目來預計育齡女性（15～49歲）數據：初治女性（預計每年新增219,300人）、經治-病毒抑制女性（使用一線治療方案且取得病毒抑制，預計1,562,600人）、經治-病毒不抑制女性（使用一線治療方案卻沒取得病毒抑制，預計440,700人），總共預計未來5年有3,099,800位HIV感染女性接受一線抗病毒治療。其中，預計24%～40%會使用長效避孕措施，0.05%～6%可能發生避孕失敗。
基於2018年7月Tsepamo發表的最新數據，模型假設DTG方案NTDs發生率為0.67%，其它方案的NTDs發生率0.05% ，NTDs的致死率100%。
表1 項目參數設置情況表
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女性治療結果
如果未來5年有3,099,800位HIV感染女性感染者接受一線抗病毒治療，若使用EFV策略，預計1,830,800人可能取得病毒抑制， 但658,900人可能發生嚴重機會性感染（opportunistic infections，OIs），甚至可能有276,500人死亡。
相較EFV策略，若使用DTG策略則結果更佳，更多的育齡女性將得到病毒抑制（相比EFV策略增加24,900人），能避免更多的OIs進展（相較EFV策略減少14,100人），並降低死亡率（相較EFV策略減少4900人死亡）。
由於DTG策略有更好的病毒抑制效果，相比EFV策略或WHO策略能分別減少57,700人及37,300人的性傳播，減少7100例及6700例母嬰傳播。
受女性的生存率影響，DTG策略相較EFV策略及WHO策略可能帶來更多的出生嬰兒死亡，分別多出3000例及2800例。EFV策略可能帶來90,300例non-NTDs嬰兒死亡，500例NTDs死亡，DTG策略能減少2100例non-NTDs嬰兒死亡，但可能會帶來6400例NTDs死亡。
表2 310萬育齡女性一線ART及新生兒的預計結果
靈敏度分析：研究者還調節了變量參數，假設48周時EFV對於初治患者的有效性為100%，DTG仍然優於EFV（可減少9500人死亡，減少53,100人的性傳播）。同樣的，假設NNRTIs治療前耐藥率高達30%，DTG可避免更多的女性死亡（死亡人數減少16,900），減少更多的性傳播（傳播人數減少61,200）。
討論與總結
可以看出（如圖1），在調整不同單因素變量的情況下，從女性患者死亡、性傳播、兒童感染等方面來說，DTG策略均優於EFV策略，但從新生兒死亡率來說，EFV策略優於DTG策略。假設DTG相關的NTDs發生率高達2%，EFV則可以避免18,100例兒童死亡。
圖1 DTG策略與EFV策略結果比較圖
對於育齡女性的治療，相比EFV策略，DTG策略可避免13,700例女性患者的死亡（減少0.44%），並使57,700人免於性傳播感染，但可能會增加4400例新生兒因NTDs而死亡。WHO策略相比EFV策略可避免4900例女性患者的死亡（減少0.44%），並使20,500人免於性傳播感染，但會增加300例新生兒死亡。如果按照女性和新生兒的死亡人數匯總，DTG策略優於WHO策略或EFV策略。
文獻來源：
[1] Dugdale CM,Ciaranello AL,Bekker LG,et al.Risks and Benefits of Dolutegravir- and Efavirenz-Based Strategies for South African Women With HIV of Child-Bearing Potential: A Modeling Study[J].Ann Intern Med,2019,Apr 2.doi: 10.7326/M18-3358.
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