幹細胞者說 - 聊一聊日本批准上市的間充質幹細胞藥物：Alofisel－鑽石舞台

克羅恩病並發肛瘺

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武田製藥（Takeda）近日宣布，已經獲得日本厚生勞動省批准，可以生產和銷售Alofisel®（Darvadstrocel），也就是我們通常說的幹細胞藥物獲批上市。適應症：非活動性/輕度活動性管腔克羅恩病成人患者的複雜肛瘺。

幹細胞製劑相關信息

幹細胞藥物：Alofisel

Alofisel®（Darvadstrocel）是一種同種異體脂肪幹細胞（eASC）懸液，用於治療無活動性或輕度活動性管腔CD的成人患者的複雜肛瘺。在瘺管附近局部注射，需要在72小時內完成注射。

Alofisel最初由比利時公司TiGenix公司（後來被武田製藥收購）開發研製，在2009年和2017年分別獲EMA和FDA授予孤兒藥資格。2019年，Alofisel獲得FDA再生醫學先進療法授權，用於治療成人CD患者的複雜肛周瘺管。

2018年3月，Alofisel在歐盟批准上市，用於治療對至少一種常規或生物療法無效的非活動性/輕度活動性管腔克羅恩病的成人患者的複雜肛周瘺。輸注方式是局部瘺管內注射。

適應症：克羅恩病複雜肛瘺

克羅恩病（Crohn’s disease, CD）是一種慢性胃腸道炎症性疾病，常伴有腹痛、腹瀉、直腸出血、體重下降、發燒和腸梗阻等，而複雜性肛周瘺（complex perianal fistulas，CPF）是克羅恩病的一種併發症，可導致肛周腫痛、流膿、感染以及大便失禁，嚴重影響患者生活質量。

間充質幹細胞（MSCs）免疫原性低，可趨向到活動性炎症部位進行免疫調節和促進組織再生。這款幹細胞製劑是一種局部注射的同種異體脂肪間充質幹細胞懸浮液，其分泌的細胞因子具有調節免疫抑制炎症的作用。因此，被認為具有治療克羅恩病患者CPF的潛力。

臨床試驗數據支持

獲批主要基於兩項臨床試驗數據的支持，分別是在日本進行Darvadstrocel-3002試驗以及之前在歐洲和以色列進行ADMIRE-CD試驗。Darvadstrocel-3002試驗研究：Alofisel治療22名日本成年克羅恩病患者的複雜肛周瘺的療效和安全性。ADMIRE-CD試驗研究：Alofisel治療212名成年克羅恩病患者的複雜肛周瘺管的療效和安全性。

在ADMIRE-CD臨床試驗中，212名患者被隨機分配：107人分配Alofisel治療組，105人分配安慰劑對照組。研究結果顯示，在24周的隨訪中，與對照組相比，Alofisel治療組有更多患者達到了合併緩解的主要終點，比例顯著增加（51.5% vs 35.6%）。在52周的進一步隨訪中，Alofisel治療組保持不變，耐受性良好，安全性與對照組相似。

24周，治療組和對照組效果比較

52周隨訪

關於市場售價

2018年，Alofiel（那會兒也叫Cx601）在歐盟獲得批准上市（基本信息如下），在日本售價多少，現在還不清楚，不過我們可以參考一下在歐盟的市場售價。

當然，這也不是日本獲批的第一款幹細胞藥物。日本獲批上市的第一款幹細胞藥物叫Temcell，適應症是GVHD。Temcell產品是澳大利亞Mesoblast公司開發的，由JCR製藥公司在日本銷售。在日本，Temcell定價為1袋86萬日元（約5萬元人民幣），一個療程是8袋，也就一個療程40萬人民幣。

除了這兩款幹細胞藥物，日本還有一些可以商業化應用的幹細胞藥物，自體骨髓間充質幹細胞藥物Stemirac，雖然只做了II期臨床試驗，但獲得了有條件批准上市銷售，適應症是脊髓損傷。還有脂肪間充質幹細胞藥物AstroStem，在日本福岡三一診所批准商業化使用，適應證是阿爾茲海默症。

國內也已經有機構開展間充質幹細胞治療炎性腸病的臨床研究，包括4個幹細胞臨床研究備案項目（聊城市人民醫院，河南省人民醫院，青島大學附屬醫院和中山大學附屬第六醫院）和1個幹細胞新藥臨床試驗（青島奧克申辦，北醫三院和青島大學附屬醫院共同參與）。

參考資料：

[1]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-receives-approval-to-manufacture-and-market-alofisel-darvadstrocel-in-japan-for-treatment-of-complex-perianal-fistulas-in-patients-with-non-active-or-mildly-active-luminal-crohns-disease/

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/csYRHYEHExVvpFP7YSnc2Q

[3]ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial.Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.