X-MOL資訊 - 陳慶安課題組Nat. Catal.：非天然手性環狀單萜構建新策略－鑽石舞台

副標題：鎳催化異戊二烯的不對稱雜芳基化環化調聚反應

萜類化合物幾乎存在於所有的生物體（如真菌、微生物、昆蟲、海洋生物等）中並具有生理功能。在自然界中，萜類化合物的生物合成始於異戊烯基焦磷酸酯（IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸酯（DMAPP），通過香葉基焦磷酸酯合酶（GPPase）縮合形成香葉基焦磷酸酯（GPP），GPP在酶催化下經關鍵中間體（香葉基正離子）生成相應的單萜烯和單萜類化合物（圖1a）。儘管自然界已經進化了數百萬年，但酶介導的碳正離子環化僅得到七個代表性的碳環骨架，再被進一步氧化和重排以產生其它單萜類化合物。因此，如何通過人工催化體系產生額外的單萜骨架至關重要，其中異戊二烯是生產萜烯和萜類化合物的重要前體。早在1967年，Smutny和Takahashi就報道了過渡金屬催化的1,3-丁二烯與親核試劑的調聚反應。隨後，Beller、Finn、Réau、Navarro和 Carbó等人陸續開發了異戊二烯的親核調聚反應以製備無環單萜（圖1b）。儘管反應的區域選擇性較好，但是從未研究過對映選擇性調聚反應，同時異戊二烯的親核環化調聚反應仍尚未開發。另一方面，雜環化合物（如嘌呤和咪唑）在藥物分子和天然產物中也是極為重要的結構，化學家致力於研究這些化合物的官能團化，例如Ellman、Cavell、葉萌春、Ackermann和Cramer等人報道了Ni-催化簡單烯烴的直接C-H鍵雜芳基化。將過渡金屬催化的C-H鍵活化與異戊二烯的多樣性轉化與結合起來，就有可能為打開新的研究局面。

在仿生催化理念的基礎上，中國科學院大連化學物理研究所的陳慶安研究員課題組設想能否開發一種異戊二烯的不對稱雜芳基化環化調聚反應，來構建非天然手性環狀單萜及其衍生物（圖1b）。該過程面臨着以下兩大挑戰：1）異戊二烯是用於區域選擇性官能團化的最簡單但最難的非對稱二烯。理論上，調聚反應可以產生超過60個無環異構體和超過90個環狀異構體；2）異戊二烯的直接加氫官能團化要比親核二聚化更容易進行。近日，他們在Nature Catalysis 上發表論文，報道了Ni-催化異戊二烯的不對稱雜芳基化環化調聚反應（圖1c），原子經濟性地生成了一系列帶有季碳立體中心的環狀單萜烯衍生物，產率高達98%，e.e.值高達97%。此外，機理研究表明該反應是通過異戊二烯的對映選擇性二聚化和隨後的雜環C-H鍵烷基化進行的。該論文第一作者為大連化物所博士研究生張功。

圖1. 催化合成單萜類化合物。圖片來源：Nat. Catal.

首先，作者選擇咖啡因1a和異戊二烯2a為模型底物對反應條件進行優化，並得到最佳條件：即在Ni(COD)2（5 mol%）為催化劑、結構更剛性的氮雜環卡賓L7（5 mol%）為配體、EtONa（100 mol%）為鹼、甲苯為溶劑的條件下於100 ℃進行反應，能以96%的收率和93%的e.e.值得到所需產物3a（X-射線衍射分析確定其絕對構型），並且降低催化劑負載量（2.5 mol%）也能以克級規模進行反應，同時對映選擇性（93%）沒有任何損失。在最優條件下，作者考察了該反應的底物範圍（圖2），結果顯示咖啡因類似物（3a-3d）、乙羥茶鹼衍生物（3e）、N7-和N1-上不同基團（如：縮醛、吡啶基、苄基、異丁基、環丙基甲基和5-氧代己基）取代的底物（3f、3i-3o）均能兼容該反應，以中等至較好的收率（34-96%）和優異的對映選擇性（91-94%）得到相應的產物。然而，當N7-異戊二烯茶鹼進行反應時，主要得到了異戊二烯基脫除產物3h，同時還有少量產物3g。其次，該反應還能實現各種腺嘌呤衍生物（6a-6h、6k-6o）、苯並咪唑衍生物（8a-8g）、萘並咪唑（8h）、咪唑（8i）以及咪唑並吡啶（8j）的不對稱修飾，從而以中等至較好的收率和優異的對映選擇性獲得所需產物。需要指出的是，2-OiPr和2-OtBu取代的腺嘌呤進行反應時主要得到了6h，這可能是由於底物與EtONa進行烷氧基交換所致。為此，作者分別選擇iPrONa和tBuONa為鹼，從而以良好的收率和優異的對映選擇性獲得目標產物6i和6j。

圖2. 嘌呤、腺嘌呤和咪唑的底物範圍。圖片來源：Nat. Catal.

接下來，作者以咖啡因（1a）為模型底物，進一步探索了萜烯的底物範圍。如圖3a所示，帶有兩個異戊二烯單元的萜烯（如：月桂烯（9b）及其衍生物（9c））、源自葉綠素的植二烯（9d）、倍半萜烯法呢烯（9e）甚至丁二烯（9f）和2,3-二甲基-1,3-丁二烯（9g）均能實現這一轉化，以中等至優異的收率和選擇性得到相應的調聚物。值得一提的是，當使用羅勒烯（月桂烯2b的異構體）作為偶聯試劑進行反應時，並不會得到產物9b，而是以68%的收率和1:1 d.r.值分離出9h。另外，作者還對產物6a或8a進行了衍生化（圖3b），具體而言：1）6a與苯乙炔在Rh(III)催化下進行C-H鍵烯基化反應，以80%的收率和93%的e.e.值提供產物10；2）6a與對甲苯磺酰氯在[Ru(p-cym)Cl2]2的催化下進行偶聯並形成間磺酰化產物11（收率：63%，e.e.值：92%）；3）Cp*Co(CO)I2催化6a、異戊二烯與多聚甲醛的三組分反應，以82%的產率和94%的e.e.值生成12；4）在SeO2和TBHP的存在下選擇性地氧化6a的烯丙基位，並以70%的產率提供α,β-不飽和酮13；5）8a在m-CPBA的存在下轉化為相應的環氧化物14及其非對映異構體14'；6）8a經硼氫化-氧化得到醇15，e.e.值為94%。

圖3. 其它共軛二烯的底物範圍和手性調聚物的轉化。圖片來源：Nat. Catal.

既然異戊二烯環化和雜環的C-H鍵烷基化是該反應的兩個特徵，那麼究竟是哪個過程先發生呢？基於先前的研究和觀察，作者提出了兩種可能的反應機理（圖4）。對於途徑I（先異戊二烯環化，再雜環C-H鍵烷基化）而言，原位生成的Ni0(NHC)物種A與一分子異戊二烯2a配位形成配合物B，B經氧化環金屬化得到五元鎳環C。隨後，C與另一分子異戊二烯配位形成配合物D，再進行遷移插入經過渡態E生成七元鎳環F，接着通過還原消除產生二聚化產物16。與此同時，A與雜環底物進行C-H鍵活化生成Ni-H物種 G，G與16配位形成絡合物H，接着經遷移插入和還原消除便可得到目標產物3並再生Ni0催化劑。對於途徑II（先雜環C-H鍵烷基化，再異戊二烯環化）而言，Ni-H物種G與一分子異戊二烯2a進行配位、遷移插入得到Ni(II)配合物J，經還原消除得到mono-異戊二烯基產物17並再生Ni(0)物種A。隨後，A與2a和17進行氧化環金屬化形成所需的七元鎳環L，經還原消除便可得到目標產物3並再生Ni0催化劑。另外，密度泛函理論（DFT）計算表明ReTSE（得到R-產物）過渡態要比SiTSE（得到S-產物）過渡態的能量低2.3 kcal mol-1，這與實驗觀察到的R-產物（R-16，進一步轉化為S-3a）的高對映選擇性形成相一致。

圖4. 可能的機理及計算研究。圖片來源：Nat. Catal.

為了區分這兩種反應機制，作者進行了一系列實驗。具體而言：1）從4-戊酮酸18出發，經Wittig反應和縮合反應得到mono-異戊二烯基產物17（圖5a），再與異戊二烯2a在Ni-催化下進行反應時並沒有產生所需產物8a（圖5b），這表明雜環的C-H鍵烷基化並不是先進行的；2）將異戊二烯2a置於標準條件下進行反應時得到了所需的二聚體16（收率：36%），同時伴隨着檸檬烯20（收率：12%）的形成（圖5c），若無催化劑和配體L7僅觀察到痕量的16或20，這表明二聚體16和檸檬烯20是催化劑誘導的產物；3）將二聚體混合物（16+20）與7a置於非手性NHC配體IPr下進行反應時，以92%的對映選擇性得到所需產物8a（圖5d），這表明異戊二烯的二聚化是對映選擇性決定步驟。另外，對照實驗表明高濃度檸檬烯20會造成一部分催化劑失活，同時也表明[4+2]環加成或隨後的C-H鍵活化不需要鹼。然而，鹼的添加有助於實現所需的催化循環，例如：異戊二烯2a與咪唑7a的反應中觀察到類似的鹼效應（圖5e）；4）同位素標記實驗表明異戊二烯遷移插入到NiII-氫化物是可逆的（圖5f）；5）動力學實驗表明無7a時溫度對異戊二烯的二聚化反應具有顯著影響（圖5g），而7a存在時16和20在反應初期迅速形成並在6 h左右達到峰值，6 h後16逐漸減少而20保持不變，同時檢測到8a逐漸增加。另外，作者還研究了異戊二烯的濃度效應，當2a的負載量逐漸減少時（4.0→1.0當量），反應的誘導期也在減少（6 h→1 h）。總之，這些結果表明異戊二烯的二聚化在雜環的C-H鍵烷基化之前進行（即途徑I），同時還表明反應的決速步是異戊二烯的二聚化而不是二聚體16的氫化雜芳基化。

圖5. 機理研究。圖片來源：Nat. Catal.

總結

陳慶安團隊通過鎳催化的串聯異戊二烯二聚化/C-H鍵官能團化反應，以優異的對映選擇性構建了一系列非天然單萜骨架，其中大位阻的C2-對稱NHC手性配體使得鎳催化劑能夠同時控制反應中的化學選擇性、區域選擇性和對映選擇性。另外，機理研究表明異戊二烯的對映選擇性二聚化先於雜芳基C-H鍵官能團化。可以預見，該反應不僅有利於異戊二烯的對映選擇性轉化，而且為創建不同生物活性的非天然單萜骨架提供了新策略。

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