iNature - Autophagy | 廣州醫科大學李衛等團隊揭示原發性卵巢功能不全的潛在發病機理－鑽石舞台

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原發性卵巢功能不全 (Primary ovarian insufficiency, POI)，也稱為卵巢早衰，是一種人類卵巢缺陷，其特徵是 40 歲之前卵巢卵泡過早耗竭。然而，這種疾病的潛在機制仍然很大程度上未知。

2022年7月27日，廣州醫科大學/中國科學院動物研究所李衛、中國科學院動物研究所高飛和河南科技大學姜宏衛合作在Autophagy雜誌在線發表題為「Epg5deficiency leads to primary ovarian insufficiency due to WT1 accumulation in mouse granulosa cells」的研究論文，該研究發現敲除基因Epg5（ectopic P-granules autophagy protein 5 homolog（秀麗隱杆線蟲））會導致雌性小鼠生育力低下，並表現出原發性卵巢功能不全樣表型。單細胞RNA測序分析顯示Epg5的敲除影響了顆粒細胞 (granulosa cells, GCs) 的分化。

進一步的研究表明，敲除Epg5會阻斷自噬流（即細胞自噬發生的全過程），導致WT1（WT1 轉錄因子）的積累，這是顆粒細胞的必需轉錄因子，表明WT1需要通過自噬途徑被選擇性降解。並且在竇卵泡階段WT1的不充分降解導致類固醇生成相關基因的表達降低，從而破壞了顆粒細胞分化。總的來說，該研究表明EPG5促進顆粒細胞中的 WT1 降解，表明顆粒細胞中Epg5的失調引發原發性卵巢功能不全發病機制。

卵巢早衰 (POI) 是指卵巢功能不斷下降的疾病，發生在1%的40歲以下女性中。POI是一種高度異質性疾病，具有由遺傳或其他未知因素引起的孤立或綜合徵形式。然而，在大多數情況下，POI 的分子病理生理學仍未得到解釋。

減數分裂和DNA修復基因的突變是卵母細胞中綜合徵和非綜合徵POI的原因。有報道稱POI與 STAG3、SMC1B、REC8、SYCE1、MCM8、MCM9、DMC1、HFM1 和 XRCC4 中的突變之間存在關聯。

最近的研究還發現了參與原始卵泡池的建立和初級卵泡成熟的基因。顆粒細胞 (GCs) 是濾泡體細胞，可提供必需的營養物質和生長因子，它們還可以分泌卵泡發生過程所需的類固醇。GC功能障礙可引發卵泡閉鎖和細胞凋亡，最終導致POI。

自噬是降解和回收細胞溶質成分和受損細胞器的主要生物學過程，它在酵母到哺乳動物的進化上是保守的。巨自噬/自噬的溶酶體降解途徑在細胞生理學中發揮重要作用。在這個途徑中，自噬體與溶酶體融合，形成自溶酶體，然後降解封閉的物質。

自噬通過幾個嚴格調控的步驟進行，從吞噬細胞的形成到自噬體，自噬體與溶酶體融合形成最終的降解結構，從而為細胞在應激條件下的存活提供原料。

EPG5最初是在線蟲秀麗隱杆線蟲中發現的；EPG5 是一種 RAB7A 效應器，可介導自噬體和晚期內體或溶酶體之間發生的融合特異性。在免疫系統中，EPG5 作為單獨的囊泡區室之間的載體來控制核酸的細胞內運輸，從而將自噬與先天性和適應性免疫聯繫起來。USP8（泛素特異性肽酶 8）對 EPG5 的去泛素化可調節小鼠胚胎幹細胞中的自噬通量以維持其乾性。

先前對哺乳動物繁殖的研究表明，自噬對於精子發生和卵泡發生都是必不可少的。然而，大多數自噬相關基因的常規敲除導致產後快速死亡（至少在小鼠中），因此，自噬在男性和女性不育症中的功能作用的幾個方面仍不清楚。

該研究表明，epg5敲除阻斷了自噬通量並導致雌性小鼠出現 POI 樣表型。研究發現，epg5 敲除小鼠的轉錄因子 (WT1) 的蛋白質水平顯著增加，進而降低了竇卵泡 GCs中類固醇生成基因的表達。

EPG5 在顆粒細胞分化過程中調節 WT1 降解的功能模型（圖源自Autophagy）

總的來說，研究揭示了 EPG5 通過促進 WT1 降解在調節卵泡發育中的重要作用，揭示了自噬如何影響 WT1 降解，從而調節卵泡發育，這可能是造成一些患者POI發病的因素。

廣州市婦女兒童醫療中心優生圍產研究所李衛研究員，中國科學院動物研究所高飛和河南科技大學第一附屬醫院姜宏衛教授為本文的共同通訊作者。本項工作獲得了中國科學院生物物理研究所張宏研究員，中國科學院動物研究所趙建國研究員與武漢大學羅孟成教授的大力支持。中國科學技術大學與中國科學院動物研究所聯合培養博士生劉文文為本論文的第一作者。本工作獲得國家傑出青年科學基金的大力支持。

原文鏈接：

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2022.2094671?journalCode=kaup20

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