近年來，環肽的治療和研究應用已經取得了顯著的進展。基於環肽的新藥正在進入市場，例如，美國食品與藥品管理局於2017年批准了用於治療慢性特發性便秘的環肽。大環肽（macrocyclic peptide）已引起製藥行業的關注，這是因為它們具有的某些理化性質（如細胞通透性強）可能成為開發新一代藥物的基礎。
2022年8月29日，來自華盛頓大學的David Baker團隊在Cell雜誌在線發表題為「Accurate de novo design of membrane-traversing macrocycles」的研究論文。該研究使用計算設計與實驗表徵相結合，系統地研究大環膜滲透性和口服生物利用度的設計原則。設計了184個6-12個殘基大環，具有廣泛的預測結構，包含非規範主鏈修飾和實驗確定的35個結構；29個非常接近計算模型。
通過這種控制，研究表明可以通過確保所有酰胺基團參與內部氫鍵相互作用來系統地實現膜滲透性。在6-12殘留物尺寸範圍內的84種設計跨膜，表觀滲透率大於1 × 10-6 cm/s。通過在脂質膜中設計受青睞的替代等能全氫鍵狀態，使暴露酰胺基團的具有膜滲透性。總之，該研究開發的精準設計具有高結構準確性的膜滲透性和口服生物可利用肽的能力，將極大的有助於下一代大環療法的設計。
大環肽作為治療劑具有相當大的潛力，因其在破壞蛋白質-蛋白質相互作用的能力方面優於小分子，在代謝穩定性和穿過生物膜的能力方面優於蛋白質。具有內在膜滲透性的肽可以進入細胞內藥物靶點，通過腸上皮細胞轉運，從而實現口服給藥，並通過穿過腦微血管內皮細胞穿透血腦屏障。天然存在的大環化合物，例如環孢菌素 A和灰黴素，表明大環化合物滲透性的潛在機制超出了傳統的「五規則」。然而，已被證明利用一些天然可滲透的大環化合物來開發具有不同形狀和大小的新的膜滲透肽非常困難。天然可滲透大環有一些共同特徵，例如低極性表面積。水和膜環境中不同結構之間的構象轉換也被描述為實現被動膜滲透性的潛在方法。將這些特徵整合到基於庫的方法中，可以開發出幾種新的膜滲透環肽。然而，以前的工作主要局限於較小的肽，通常是5-7個氨基酸。此外，將這些原則擴展到具有廣泛化學和結構多樣性的新型膜滲透肽的設計仍然具有挑戰性，因為它需要了解結構、靈活性和滲透性之間的關係以及同時準確控制大環序列和結構特徵的能力。該研究利用計算設計的能力來指定大環結構，系統地探索被動膜滲透性的決定因素。研究者使用設計-構建-測試方法設計包含不同結構特徵的肽，確定它們的晶體和溶液結構來評估它們的滲透性。同時考慮三個結構特徵：所有氫鍵供體通過形成肽內氫鍵、順式肽鍵的存在以及在水和脂質環境之間轉換構象的能力。研究已經證明，精確控制結構的能力使得能夠設計出廣泛多樣的膜滲透大環，大大超出了以前發現的那些，主要是N-甲基化 β 髮夾。與天然產品一樣，該研究設計通過使用多種局部結構和內部氫鍵對極性基團進行構象屏蔽來實現這種高滲透性。由此，研究者最終設計、合成和驗證了84個具有良好至優異滲透性的結構多樣的大環化合物，包括6-8個具有高滲透性且不含 N-甲基的殘基大環化合物，9-12 個殘基可滲透膜的大環化合物，序列中有一個 N-甲基化氨基酸。令人驚喜的是，該研究基於能量景觀的方法來設計表現出類環孢菌素變色行為的肽，隨着溶劑極性的變化，能夠在親脂狀態和相對極性的第二種狀態之間切換，將能夠設計出能夠將細胞內治療靶標與暴露的極性結合的大環化合物組，同時保持膜通透性。總的來說，該研究提出的設計方法和膜滲透性大環化合物為口服生物可利用的大環藥物的開發提供了基礎。精確控制結構的能力能夠靶向廣泛的結合位點幾何形狀，並且能夠穩健地設計膜滲透性應該允許訪問細胞內靶標和口服遞送，這對未來環肽藥物的開發大有幫助。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00922-9微信加群
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